2022年3月，國內(nèi)第一款PI3K抑制劑（石藥集團(tuán)旗下）獲批上市，全球目前累計(jì)有5款PI3K抑制劑獲批上市，這一新藥研發(fā)賽道開始加速，國內(nèi)就有恒瑞醫(yī)藥/瓔黎藥業(yè)、阿諾醫(yī)藥、百濟(jì)神州等布局。
PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）于1988年首次發(fā)現(xiàn)，是細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)傳遞的一個(gè)“樞紐”，其介導(dǎo)的PI3K-AKT-mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被認(rèn)為在細(xì)胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)等細(xì)胞生命活動(dòng)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時(shí)對(duì)腫瘤耐藥性的產(chǎn)生具有較大影響。
PI3K是新藥研發(fā)熱門信號(hào)通路，幾乎介導(dǎo)了50%惡性腫瘤的發(fā)生，包括乳腺癌、頭頸癌、三陰乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌和上皮樣鱗狀細(xì)胞瘤等實(shí)體瘤，以及套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、外周T細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤等血液瘤；此外，PI3K信號(hào)通路也常與葡萄糖代謝、炎癥發(fā)生、免疫等多個(gè)疾病領(lǐng)域相關(guān)；而且PI3K涉及多個(gè)類別，每個(gè)類別又分多個(gè)亞型，每一個(gè)亞型都是潛在的藥物靶點(diǎn)。也因此，業(yè)界都對(duì)其市場(chǎng)前景寄予厚望。
然而，PI3K相關(guān)靶點(diǎn)的新藥研發(fā)看似火爆——全球各大藥企幾乎都有布局，但自發(fā)現(xiàn)30多年來，PI3K相關(guān)靶點(diǎn)的新藥研發(fā)幾經(jīng)波折，迄今未誕生符合臨床期待的重磅藥物；且目前已上市藥品也因仍有毒副作用等問題，在市場(chǎng)銷售中業(yè)績平平。巨大的市場(chǎng)空間和臨床需求，重要的靶點(diǎn)通路，未達(dá)預(yù)期的藥物，讓PI3K賽道的創(chuàng)新藥研發(fā)充滿了想象空間。
36氪近期了解到的征祥醫(yī)藥是一家處于臨床階段的小分子創(chuàng)新藥企業(yè)，目前已累計(jì)完成3輪融資，在PI3K領(lǐng)域布局了PI3Kδ/γ雙靶點(diǎn)和PI3Kγ高選擇性抑制劑兩個(gè)臨床管線：
據(jù)悉，PI3Kδ/γ雙靶點(diǎn)抑制劑ZX-101A是安全窗口明顯改進(jìn)的新一代產(chǎn)品，在抑制靶點(diǎn)蛋白的同時(shí)通過免疫調(diào)節(jié)改善腫瘤微環(huán)境，有潛力成為治療耐藥性血液腫瘤的“best-in-class”藥物，同時(shí)臨床前研究表明PI3Kδ/γ雙靶點(diǎn)抑制劑比PI3Kδ單抑制劑顯示出更強(qiáng)的抗實(shí)體瘤活性，有望更為治療實(shí)體腫瘤“First-in-Class”藥物。
高選擇性PI3Kγ抑制劑ZX-4081為全球第二個(gè)進(jìn)入臨床的同類產(chǎn)品，主要針對(duì)實(shí)體瘤，其相同藥物IPI-549與PD1/PDL1聯(lián)合用藥，已在三陰性乳腺癌、尿路上皮癌等實(shí)體瘤中顯現(xiàn)出明顯的效果。
征祥醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人郝小林博士
近期，記者對(duì)征祥醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人郝小林進(jìn)行了訪談，以下為訪談實(shí)錄，36氪經(jīng)編輯整理發(fā)布：
雖然是一個(gè)初創(chuàng)公司，但征祥醫(yī)藥布局的癌癥、病毒感染和自身免疫疾病，三個(gè)都是大領(lǐng)域，這是否與創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)背景有關(guān)？
郝小林：是的。創(chuàng)始人楊金夫博士在抗腫瘤領(lǐng)域有很多經(jīng)驗(yàn)，他曾作為核心團(tuán)隊(duì)成員參與了治療多發(fā)性骨髓瘤的重磅藥物卡非佐米（carfilzomib）的臨床前研發(fā)到臨床開發(fā)及上市；我在Amgen（安進(jìn)）期間承擔(dān)了腫瘤、自身免疫和代謝性疾病領(lǐng)域的大量藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目；另外一位重要成員秦曉麗博士從博士到工作一直是做抗病毒方向的研究。
征祥醫(yī)藥目前主要聚焦腫瘤和抗病毒領(lǐng)域，但自身免疫跟癌癥息息相關(guān)，有些通路和靶點(diǎn)不僅僅是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素，和自身免疫系統(tǒng)也有相關(guān)性，如PI3Kδ及PI3Kγ與自身免疫疾病密切相關(guān)。
目前征祥醫(yī)藥的管線是如何布局的？哪個(gè)進(jìn)展最快？
郝小林：有三個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，PI3Kδ/γ雙靶點(diǎn)抑制劑ZX-101A是針對(duì)血液瘤和實(shí)體瘤的腫瘤免疫新藥，是最早進(jìn)入臨床的產(chǎn)品，針對(duì)血液瘤已在中國和美國開展I期臨床，針對(duì)實(shí)體瘤已在中國啟動(dòng)Ⅰ/Ⅱa 期臨床；PI3Kγ抑制劑ZX-4081在美國已經(jīng)開始臨床1期，是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床的藥物。抗感染方向目前全力以赴集中在抗流感藥ZX-7101A，I期臨床已經(jīng)完成，正在準(zhǔn)備II期臨床工作，抗流感新藥研發(fā)周期短，市場(chǎng)大，希望成為征祥第一個(gè)上市產(chǎn)品。臨床前管線豐富，會(huì)在不久的將來進(jìn)一步披露。
PI3Kδ/γ雙靶點(diǎn)是征祥醫(yī)藥最早布局的管線，PI3K通路非常重要也非常熱門，競(jìng)爭(zhēng)激烈，為什么選擇這個(gè)方向？
郝小林：我們不是跟蹤市場(chǎng)特別熱的靶點(diǎn)或方向，而是尋找適合自己企業(yè)實(shí)際發(fā)展的獨(dú)特方向。PI3K是研究得比較多的生物通路，和癌癥及多種疾病都密切相關(guān)。由于對(duì)蛋白結(jié)構(gòu)及亞型缺乏深入了解，最早各大藥企主要開發(fā)的是pan-PI3K抑制劑，臨床出現(xiàn)了嚴(yán)重的毒副作用，尤其引起的高血糖代謝等帶來劑量受限，沒有找到很好的臨床窗口，最終沒有找到合適的適應(yīng)癥。
和B細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)緊密聯(lián)系的PI3Kδ亞型選擇性抑制劑的開發(fā)取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，由Calistoga研發(fā)，吉利德推向市場(chǎng)的PI3Kδ選擇性抑制劑idelalisib是第一個(gè)PI3K家族獲批藥物，與rituximab聯(lián)用用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。
很多公司針對(duì)不同亞型（PI3K目前有4種亞型，即PI3Kα、PI3Kβ 、PI3Kγ與 PI3Kδ）進(jìn)行藥物開發(fā)，每個(gè)公司的化合物都有不同的特點(diǎn)。我認(rèn)為這個(gè)領(lǐng)域非常有潛力，關(guān)鍵是對(duì)藥物分子的特性有沒有足夠的判斷，能不能找到一個(gè)合適的給藥方式，最終在臨床達(dá)到最好的平衡。
PI3Kδ/γ雙靶點(diǎn)抑制劑Duvelisib已經(jīng)上市，但由于肝毒性等很多副作用。ZX-101A在臨床前動(dòng)物模型中，低劑量用藥跟Duvelisib高劑量的效果一致。ZX-101A在中美開展的臨床實(shí)驗(yàn)中，在低劑量下已經(jīng)看到很明顯的效果，目前還沒有觀察到DLT（劑量限制毒性），爬坡還在進(jìn)行。
您提到針對(duì)PI3K四個(gè)亞型靶點(diǎn)都有藥品在研發(fā)，全球已經(jīng)有5個(gè)藥品獲批上市，征祥醫(yī)藥的藥物有哪些差異化優(yōu)勢(shì)？
郝小林：目前已上市的PI3Kδ相關(guān)藥物都存在不同問題，例如由于代謝物非常高引起的肝毒性等副作用。征祥最重要的差異化優(yōu)勢(shì)在于安全窗口，ZX-101A在美國臨床實(shí)驗(yàn)中最低劑量已經(jīng)觀察到明顯的抗腫瘤效果，而且沒有觀察到肝毒性和3級(jí)以上不良反應(yīng)。
已上市PI3K抑制劑產(chǎn)品出現(xiàn)了的撤回適應(yīng)癥或者被FDA停止臨床試驗(yàn)的問題，核心問題還是在于安全以及現(xiàn)有適應(yīng)癥集中在有限的幾種B細(xì)胞淋巴瘤。目前進(jìn)入臨床II期以后安全性良好的ME-401雖然也被FDA要求開展III期臨床試驗(yàn)，但是我們看到不同于其他PI3K抑制劑的報(bào)道，F(xiàn)DA對(duì)ME-401的安全性是非常認(rèn)可的。這使得我們對(duì)ZX-101A差異化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)更加有信心。
ZX-101A代謝非常穩(wěn)定，在低劑量下起效。而且不抑制代謝酶，不存在藥物間的相互作用，對(duì)需要服用多種藥物的老年人非常友好，ZX-101A每天服用一次，依從性也更好。
另外，目前PI3Kδ相關(guān)的藥物主要針對(duì)惰性B細(xì)胞淋巴瘤，賽道非常擁擠。我們現(xiàn)在希望能集中精力拓展細(xì)分市場(chǎng)（Niche Market），針對(duì)在中國病人里比較多的T細(xì)胞淋巴瘤，做差異化藥物，通過快速通道方式盡快獲得批準(zhǔn)。
截止到目前，無論在研還是已上市的PI3Kδ抑制劑在實(shí)體瘤領(lǐng)域均沒有取得突破。ZX-101A 作為PI3Kδ/γ雙抑制劑，通過免疫作用調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，臨床前數(shù)據(jù)顯示，在極低的劑量下，顯示出明顯的抗實(shí)體瘤療效。加之ZX-101具有優(yōu)異的安全性，ZX-101A有望成為實(shí)體瘤治療First-in-Class產(chǎn)品，體現(xiàn)市場(chǎng)價(jià)值。
PI3K相關(guān)靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的腫瘤適應(yīng)癥非常廣泛，您分析各靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的臨床需求市場(chǎng)規(guī)模分別有多大？
郝小林：PI3Kδ現(xiàn)在主要適應(yīng)癥是B細(xì)胞淋巴瘤，及PI3Kδ突變產(chǎn)生的免疫性疾病。淋巴瘤市場(chǎng)主要看能用在幾線治療，B細(xì)胞淋巴瘤二三線治療市場(chǎng)規(guī)模大概低于10億美元，T細(xì)胞淋巴瘤潛在的應(yīng)用市場(chǎng)大于10億美元。另外要看在實(shí)體瘤上有沒有突破進(jìn)展，實(shí)體瘤領(lǐng)域是很大的市場(chǎng)。
PI3Kγ抑制劑主要針對(duì)實(shí)體瘤，跟PD1/PD-L1聯(lián)合用藥在三陰性乳腺癌的效果顯著，對(duì)尿道上皮癌、黑色素瘤等也有實(shí)質(zhì)性療效。PD1/PD-L1響應(yīng)率大概在20%-30%，如果能有實(shí)質(zhì)性的提高，這個(gè)市場(chǎng)是非常巨大的。
PI3Kα抑制劑到目前為止主要用在PIK3CA 突變的HR+/HER2- 晚期乳腺癌治療，這個(gè)市場(chǎng)很可觀，諾華的alpelisib從2019年批準(zhǔn)到現(xiàn)在，銷售額超過5億美元。如果能克服抑制野生型PI3Kα帶來的毒副作用，這個(gè)市場(chǎng)還會(huì)擴(kuò)大。
PI3Kβ選擇性抑制劑至今還沒有上市藥物，但阿斯利康等公司已經(jīng)在臨床早期開展實(shí)體瘤研究。
征祥的PI3Kγ抑制劑ZX-4081是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床、面向?qū)嶓w瘤的藥物，您提到這個(gè)靶點(diǎn)潛力巨大，目前有哪些積極進(jìn)展？
郝小林：高選擇性PI3Kγ抑制劑市場(chǎng)潛力巨大，2006年的自然雜志把PI3Kγ抑制劑比作21世紀(jì)的阿司匹林。由于在過去很長一段時(shí)間，高選擇性抑制PI3Kγ面臨極大挑戰(zhàn)，臨床研究進(jìn)展緩慢。目前只有一個(gè)處于臨床階段的藥物IPI-549，與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用治療三陰性乳腺癌等實(shí)體瘤，臨床效果顯著，有望在未來兩年內(nèi)獲批。
征祥醫(yī)藥在抗流感領(lǐng)域布局了一個(gè)重要管線。這個(gè)領(lǐng)域也是個(gè)大市場(chǎng)，已經(jīng)上市的奧司他韋在中國一年銷售額達(dá)幾十億人民幣，新上市的巴洛沙韋銷售也很好，征祥醫(yī)藥的藥物優(yōu)勢(shì)在哪兒？
郝小林：奧司他韋需要每天服用兩次，連續(xù)服用五天。征祥ZX-7101A與巴洛沙韋是同類產(chǎn)品，同樣機(jī)制，整個(gè)療程只需要服用一次。同時(shí)還可以預(yù)防流感，如果一個(gè)家庭中有一個(gè)人得了流感，其他家庭成員只需服用一片預(yù)防，被傳染流感的概率降低86%，這是比較大的優(yōu)勢(shì)。
中國因?yàn)槿巳夯鶖?shù)大，以及用藥習(xí)慣的原因，流感市場(chǎng)很大。這么大的市場(chǎng)，如果藥物有一定優(yōu)勢(shì)，有很大的國產(chǎn)替代機(jī)會(huì)。目前，ZX-7101A已經(jīng)做完臨床I期，正在組織開展臨床II期。新冠過去后流感極有可能大爆發(fā)，希望我們的藥能對(duì)治療流感和控制流感傳播帶來幫助。
最后想跟您聊聊創(chuàng)業(yè)，您跟楊金夫博士是怎么開始創(chuàng)業(yè)的？
郝小林：我在安進(jìn)工作了大概15年，很大的一個(gè)感受是，很多項(xiàng)目不是科學(xué)的原因，而是由于其它原因走不到最后。作為一個(gè)科學(xué)家，我希望能夠讓自己設(shè)計(jì)的藥物進(jìn)入臨床，進(jìn)入市場(chǎng)服務(wù)病人，所以一直想出來創(chuàng)業(yè)。
楊博士和我是鄰居，小孩在同一所小學(xué)，參加小孩的活動(dòng)時(shí)經(jīng)常一起聊天。后來我擔(dān)任北美華人醫(yī)藥協(xié)會(huì)會(huì)長時(shí)，楊博士經(jīng)常參加協(xié)會(huì)的專業(yè)講座，我們有更多機(jī)會(huì)互動(dòng)，發(fā)現(xiàn)彼此理念比較相符。2015年離開安進(jìn)后，我在舊金山灣區(qū)成立了一家藥物化學(xué)的科技公司，為多家當(dāng)?shù)貏?chuàng)新藥公司提供藥物設(shè)計(jì)及優(yōu)化的服務(wù)。同時(shí)楊博士也開始在國內(nèi)創(chuàng)業(yè)。2017年夏天我們?cè)谏虾Ｔ俅我娒?，談到希望做一個(gè)管線豐富的新藥研發(fā)公司，有長期明確發(fā)展目標(biāo)，半年以后我們一起創(chuàng)立了征祥醫(yī)藥。
關(guān)鍵詞： 自身免疫 密切相關(guān)
