近日，阿斯利康和第一三共合作開發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物T-DXd（Enhertu?，又稱DS-8201）在海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)落地，用于治療HER2陽性的乳腺癌及胃癌患者。
從T-DXd與當(dāng)前最有效的藥物T-DM1（Kadcyla?）的“頭對(duì)頭”III期臨床試驗(yàn)結(jié)果來看：T-DXd療效顯著優(yōu)于T-DM1，在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2陽性乳腺癌患者的治療中，能夠?qū)⒒颊叩募膊∵M(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低72%。研究者評(píng)估的中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）達(dá)到25.1個(gè)月，是接受T-DM1治療的對(duì)照組數(shù)據(jù)的3倍。
可以說，T-DXd基本“顛覆”了當(dāng)前Her 2陽性乳腺癌的治療現(xiàn)狀，為Her 2陽性乳腺癌的治療方案樹立了極高的競爭標(biāo)桿，同時(shí)也給國內(nèi)同樣在開發(fā)靶向HER2新藥的企業(yè)帶來了更大壓力。
在這樣的情況下，競爭者的選擇不多：要么硬橋硬馬地做“頭對(duì)頭”實(shí)驗(yàn)，要么尋找差異化競爭策略（尋找新的臨床定位，例如開發(fā)不同的適應(yīng)證），當(dāng)然也有企業(yè)選擇繼續(xù)按目前方案完成臨床試驗(yàn)，力求獲批上市，未來商業(yè)化的問題，未來再說。
國內(nèi)新銳的新藥研發(fā)公司康寧杰瑞（HK：09966）選擇通過創(chuàng)新的生物標(biāo)志物（biomarker）來實(shí)現(xiàn)差異化競爭。在多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘和研發(fā)策略提供商普瑞基準(zhǔn)的幫助下，康寧杰瑞發(fā)現(xiàn)了其在研藥物KN026的創(chuàng)新的療效預(yù)測標(biāo)志物——CDK12與Her2的共擴(kuò)增。該品種是一種HER2雙特異性抗體，針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌等適應(yīng)證?；趧?chuàng)新生物標(biāo)志物，該品種在臨床定位上獲得優(yōu)勢，成功的可能性進(jìn)一步提升。
近年來，生物標(biāo)志物已經(jīng)被公認(rèn)為“以精準(zhǔn)醫(yī)療為導(dǎo)向的新藥研發(fā)”的重要基礎(chǔ)，重要性日益提升。
根據(jù)FDA對(duì)在研新藥的統(tǒng)計(jì)，帶有生物標(biāo)志物的品種的獲批成功率，顯著高于沒有標(biāo)志物的品種。不僅缺少生物標(biāo)志物的新藥臨床研究失敗率高，而且，曾經(jīng)遭遇失敗的藥物，通過合適的生物標(biāo)志物，從而實(shí)現(xiàn)“起死回生”的案例，也屢見不鮮。因此，康寧杰瑞和普瑞基準(zhǔn)合作發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新標(biāo)志物，無疑增強(qiáng)了KN026在HER2陽性乳腺癌這一眾所矚目的賽道中的競爭力。
是否尋找合適的生物標(biāo)志物，這個(gè)問題的背后，是創(chuàng)新藥企對(duì)研發(fā)策略的選擇。對(duì)創(chuàng)新藥（而非“me too”）研發(fā)企業(yè)來說，在已知靶點(diǎn)上挖掘不同的價(jià)值，即“me-different”，是當(dāng)前最值得重視的策略。
選擇全新靶點(diǎn)，開發(fā)“first in class”是新藥開發(fā)者夢寐以求的目標(biāo)，但這意味著沒有任何參考，從作用機(jī)制、副作用、用藥方案，直到療效，一切都有待藥企自行研究、驗(yàn)證，風(fēng)險(xiǎn)極高，需要藥企具有極強(qiáng)的系統(tǒng)研發(fā)能力。
“me-different”則是一種風(fēng)險(xiǎn)與創(chuàng)新的平衡，針對(duì)已知成藥可能性高的靶點(diǎn)（確保風(fēng)險(xiǎn)可控），通過差異化的臨床開發(fā)策略，為在研藥物找到最能發(fā)揮價(jià)值的臨床定位（確保不陷入內(nèi)卷），例如不同于FIC品種的適應(yīng)證、適用人群（基于biomarker）、治療方案（如通過聯(lián)用方案，增強(qiáng)藥效、減少毒副作用，或克服耐藥）。
“me different”與目前國內(nèi)藥企普遍選擇的fast follow（快速跟隨）策略比較，能力要求較高。“跟隨”固然意味著短期的穩(wěn)妥，但對(duì)于藥企來說，也意味著在臨床試驗(yàn)、審批、上市銷售等多個(gè)環(huán)節(jié)的長期壓力，因?yàn)椤案S”勢必會(huì)導(dǎo)致同質(zhì)化競爭。這不僅嚴(yán)重浪費(fèi)資源，也直接影響產(chǎn)品的商業(yè)化表現(xiàn)：帶量采購與醫(yī)保談判已導(dǎo)致同質(zhì)化品種的商業(yè)價(jià)值大幅下降。
就政策導(dǎo)向來說，近年來，無論中美，新藥審批政策導(dǎo)向性日益清晰：“跟隨式研發(fā)”不受歡迎，“尋找差異化優(yōu)勢”成為新藥開發(fā)的關(guān)鍵點(diǎn)。
尤其是在中國，藥企面臨的產(chǎn)業(yè)環(huán)境的變化更大。隨著國內(nèi)藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的不斷升級(jí)，“以臨床價(jià)值為導(dǎo)向”的趨勢愈發(fā)明顯，政策更加強(qiáng)調(diào)對(duì)新藥的審批要以“目前最佳治療方案”為對(duì)照。同時(shí)，中國藥企的“跟隨者時(shí)間窗”也迅速收窄。
“fast follow”承壓，“me-different”策略的重要性凸顯，這是同一個(gè)產(chǎn)業(yè)事件的兩面。
普瑞基準(zhǔn)CEO季序我博士指出，無論是“first in class”還是“me-different”都需要系統(tǒng)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)能力。尤其要強(qiáng)調(diào)，“me-different”不是強(qiáng)行標(biāo)新立異，而是“理性決策”，利用系統(tǒng)生物學(xué)的思路，進(jìn)行臨床未滿足需求（疾?。┑臋C(jī)制研究，從而確保較高的成功率。這一做法使得針對(duì)同一靶點(diǎn)開發(fā)的藥物能夠找到相對(duì)獨(dú)特的臨床定位，獲得差異化優(yōu)勢。這也符合近年來新藥研發(fā)領(lǐng)域倡導(dǎo)的理念：從“分子導(dǎo)向”走向“疾病導(dǎo)向”。
要做到這一點(diǎn)顯然并不容易，需要新藥研發(fā)者系統(tǒng)性地提升對(duì)生命復(fù)雜系統(tǒng)的理解能力，更好地解析疾?。ɡ缒[瘤）整體調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從而在分子機(jī)制層面提升對(duì)靶點(diǎn)、適應(yīng)癥、生物標(biāo)志物的評(píng)估和發(fā)現(xiàn)能力，進(jìn)而更好地在各個(gè)研發(fā)階段做出決策，包括靶點(diǎn)評(píng)估和選擇、適應(yīng)證選擇和拓展、生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)、耐藥機(jī)制研究、聯(lián)用方案探索、不良反應(yīng)預(yù)測等，進(jìn)而更大程度地規(guī)避研發(fā)失敗的風(fēng)險(xiǎn)，并提高其產(chǎn)品的臨床價(jià)值和商業(yè)價(jià)值。
“過去十年，以癌癥基因圖譜（TCGA）為代表的臨床樣本多組學(xué)，以DepMap為代表的功能組學(xué)，以人類細(xì)胞圖譜（HCA）為代表的單細(xì)胞組學(xué)為理解疾病的本質(zhì)和開發(fā)有效治療策略提供了豐富的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)、系統(tǒng)化的思路和日趨成熟的分析技術(shù)?！逼杖鸹鶞?zhǔn)聯(lián)合創(chuàng)始人梁晗教授表示：“公司通過將最有價(jià)值的組學(xué)數(shù)據(jù)和最先進(jìn)的人工智能算法相結(jié)合，為創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)賦能，進(jìn)而為中國新藥研發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐提供強(qiáng)大的推動(dòng)力?！?/p>
通過系統(tǒng)生物學(xué)特別是多組學(xué)數(shù)據(jù)分析來提升新藥研發(fā)效率的想法由來已久，但受限于兩個(gè)因素：合適的數(shù)據(jù)，以及合適的分析工具。
季序我博士指出，隨著多組學(xué)技術(shù)（例如單細(xì)胞測序、表達(dá)譜分析）產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量快速增長，以及深度學(xué)習(xí)、因果推斷等AI算法的發(fā)展，兩個(gè)因素已初步具備。
在數(shù)據(jù)資源方面：如前所述，過去十年，癌癥基因圖譜（TCGA）、DepMap人類細(xì)胞圖譜（HCA）等研究項(xiàng)目，為理解疾病的本質(zhì)和開發(fā)有效治療策略提供了豐富的多組學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。
在數(shù)據(jù)分析方面：同樣在過去十年間，以深度學(xué)習(xí)為代表的ML算法快速發(fā)展，基于海量數(shù)據(jù)的迭代學(xué)習(xí)，研發(fā)人員能建立相應(yīng)的疾病知識(shí)圖譜，從而厘清疾病發(fā)生機(jī)制，助力研發(fā)。
滿足了“有數(shù)據(jù)”、“會(huì)分析”的兩個(gè)基本前提，基于系統(tǒng)生物學(xué)的新藥研發(fā)策略就有了可行性。如今，在這些因素的共同推動(dòng)下，越來越多藥企開始重視基于生物信息學(xué)和計(jì)算生物學(xué)的新藥開發(fā)策略。羅氏制藥便突破性地聘請(qǐng)計(jì)算生物學(xué)領(lǐng)域的大?！狟road研究所的Aviv Regev博士，擔(dān)任基因泰克（Genentech）的研發(fā)負(fù)責(zé)人，也是羅氏的研發(fā)委員會(huì)核心成員。
Aviv Regev博士是人類細(xì)胞圖譜（Human Cell Atlas，HCA）的主要負(fù)責(zé)人之一，該計(jì)劃意在繪制圖譜，描述不同類型的細(xì)胞的分子特征、位置等信息，進(jìn)而理解它們的全面功能，理解指導(dǎo)它們活動(dòng)的網(wǎng)絡(luò)。Aviv Regev在基因泰克推行變革性的研發(fā)策略，建設(shè)涵蓋高精度和高通量組學(xué)實(shí)驗(yàn)、計(jì)算與機(jī)器學(xué)習(xí)、治療方法（therapeutic modality）和生物學(xué)的綜合平臺(tái)，以提升研發(fā)效率，把握產(chǎn)業(yè)性機(jī)會(huì)。其整體策略非常強(qiáng)調(diào)基于“組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘”的新藥研發(fā)范式。
季序我博士表示，通過組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘提升產(chǎn)業(yè)研發(fā)能力，也是普瑞基準(zhǔn)最根本的理念。不同于“基于AI算法設(shè)計(jì)藥物分子結(jié)構(gòu)”的“常規(guī)”AI制藥公司，普瑞基準(zhǔn)專注于對(duì)疾病分子機(jī)制的解析，并依靠在機(jī)制理解上的優(yōu)勢，找到更合理、成功率更高的開發(fā)策略。基于這一點(diǎn)，普瑞基準(zhǔn)有效助力了合作藥企伙伴研發(fā)效率的提升，幫助藥企提高研發(fā)成功率，降低研發(fā)成本，有望從根本上扭轉(zhuǎn)新藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)效率下滑的整體趨勢。
作為先行者，普瑞基準(zhǔn)從與藥企合作的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)深刻體會(huì)到，從多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘?qū)蛐滤幯邪l(fā)決策，存在諸多技術(shù)挑戰(zhàn)。為此，普瑞基準(zhǔn)開發(fā)了面向新藥研發(fā)的腫瘤多組學(xué)數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)AIBERT ?，該系統(tǒng)包括“實(shí)驗(yàn)+計(jì)算”兩大平臺(tái)。其中，計(jì)算平臺(tái)整合了PB級(jí)別的多組學(xué)數(shù)據(jù)資源，包括數(shù)量可觀且高質(zhì)量的中國腫瘤患者數(shù)據(jù)，強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)的完整性、規(guī)范性和豐富性；多組學(xué)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)則擁有高通量的全基因組篩選、Crispr-cas9基因編輯、基于表型的藥物篩選、基于轉(zhuǎn)錄組的藥物篩選等技術(shù)能力，能夠?yàn)橛?jì)算平臺(tái)提供高質(zhì)量的組學(xué)數(shù)據(jù)輸入，也可以對(duì)計(jì)算分析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。系統(tǒng)分析結(jié)果指向性高，在腫瘤新藥研發(fā)決策支持方面優(yōu)勢明顯。
“目前有不少新藥研發(fā)企業(yè)，自我定位是做出有全球競爭力的創(chuàng)新品種，這決定了他們在研發(fā)方面的“品味”。他們有更新的理念，對(duì)研發(fā)更深的理解，有勇氣追求更創(chuàng)新、有競爭力的研發(fā)成果。普瑞基準(zhǔn)非常自豪為他們提供全力支持?！奔拘蛭也┦空f。
基于AIBERT?，普瑞基準(zhǔn)能夠支持藥企在研管線在不同階段的決策，特別是為藥企提供差異化開發(fā)策略，譬如在研發(fā)早期需要的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和評(píng)估、適應(yīng)證選擇，中期的生物標(biāo)志物（療效標(biāo)志物、抗性標(biāo)志物）研究、基于標(biāo)志物的臨床方案設(shè)計(jì)，后期的適應(yīng)證拓展、耐藥機(jī)制研究、聯(lián)用方案探索、不良反應(yīng)預(yù)測（基于標(biāo)志物）等等。
如今，普瑞基準(zhǔn)作為創(chuàng)新藥企的“新型研發(fā)伙伴”，已與包括恒瑞醫(yī)藥、阿斯利康等大型企業(yè)，以及多家新銳研發(fā)型biotech公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，總數(shù)超過30家，為藥企提供包括研發(fā)決策支持在內(nèi)的整體服務(wù)。目前，越來越多有志于開發(fā)創(chuàng)新管線的藥企選擇與普瑞基準(zhǔn)深度合作，高效地、深入地進(jìn)行機(jī)制研究，打造中國的“全球新”藥物。
從團(tuán)隊(duì)層面看，普瑞基準(zhǔn)人才實(shí)力雄厚。公司創(chuàng)始人兼CEO季序我博士2001年開始踏入生物信息學(xué)領(lǐng)域，2007年在北京大學(xué)獲得生物信息學(xué)博士學(xué)位，是國內(nèi)生物信息學(xué)領(lǐng)域最早培養(yǎng)的博士之一，并在生命科學(xué)領(lǐng)域具備豐富的投資和產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)；聯(lián)合創(chuàng)始人梁晗博士為美國MD安德森癌癥中心計(jì)算生物學(xué)與生物信息學(xué)系講席教授，AAAS Fellow，作為全球最重要的腫瘤組學(xué)研究項(xiàng)目之一TCGA（The Cancer Genome Atlas，“癌癥基因組圖譜”）的科學(xué)領(lǐng)導(dǎo)者之一，在國際腫瘤多組學(xué)和生物信息學(xué)領(lǐng)域享有聲譽(yù)。而團(tuán)隊(duì)的研發(fā)負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人和首席科學(xué)家等多位核心成員來自MD安德森癌癥中心、Northwestern University、Johns Hopkins University、北京大學(xué)、中科院等國內(nèi)外一流高校和研究機(jī)構(gòu)，在多組學(xué)、生物信息學(xué)、醫(yī)學(xué)和AI算法方面具有深厚的背景。
關(guān)鍵詞： 數(shù)據(jù)挖掘 生物信息學(xué) 為代表的
