過(guò)去一年，美國(guó)生物科技板塊經(jīng)歷了有史以來(lái)的最大回撤之一，眾多biotech在這波寒潮中斷臂求生。但總有人是例外，Immunocore則是“例外”中的“例外”。

今年3月份，Immunocore也曾經(jīng)歷寒冬，股價(jià)創(chuàng)下歷史新低，市值跌至8.83億美金。但很快，Immunocore就擺脫了地心引力，逆流而上。

(資料圖)

如今，Immunocore股價(jià)63.27美元/股，較低點(diǎn)上漲了243%。股價(jià)持續(xù)大漲之后，公司市值已攀升至30.31億美金，不斷創(chuàng)下新高。

改變Immunocore命運(yùn)的，是其1月份獲批上市的T細(xì)胞受體（TCR）療法Kimmtrak。

作為全球首個(gè)獲批上市的TCR療法，Kimmtrak沒(méi)有讓Immunocore失望，其不斷攀升的銷售額，使得市場(chǎng)對(duì)公司的預(yù)期不斷走高。

當(dāng)然，Kimmtrak助長(zhǎng)的，不僅是Immunocore的股價(jià)，還包括TCR療法的戰(zhàn)火。

01有望成為實(shí)體瘤“克星”

想要了解TCR治療藥物，首先要搞清楚TCR的真面目。

TCR是T細(xì)胞表面的特異性受體，能夠識(shí)別組織相容性復(fù)合物-多肽綜合體（MHC）。

MHC的作用是將細(xì)胞內(nèi)的蛋白分解后的片段呈現(xiàn)在細(xì)胞表面，TCR通過(guò)與MHC相結(jié)合來(lái)判斷靶細(xì)胞是否正常，如果T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)MHC呈現(xiàn)出的蛋白片段是變異的，就會(huì)當(dāng)機(jī)立斷殺死靶細(xì)胞。

在人體中，幾乎所有細(xì)胞表面都能表達(dá)MHC。如果能從其中挑選出一批可特異性識(shí)別腫瘤抗原的TCR表達(dá)在T細(xì)胞表面，那么這些T細(xì)胞就能夠具備特異性殺傷腫瘤的能力。

實(shí)際上，有關(guān)TCR療法的概念，早在1986年就由巴塞爾免疫研究所的Michael Steinmetz博士提出。

Michael Steinmetz將一個(gè)T細(xì)胞的 TCR 基因轉(zhuǎn)移到另一個(gè)T細(xì)胞中，從而賦予第二個(gè)T細(xì)胞相同的抗原特異性，這是當(dāng)今TCR療法的祖先。

只是，在TCR療法的后續(xù)開發(fā)過(guò)程中，因?yàn)榘踩缘葐?wèn)題遭受過(guò)嚴(yán)重的挫折，導(dǎo)致前進(jìn)緩慢。

后來(lái)，由于CAR-T細(xì)胞療法近來(lái)取得的卓越成功，TCR療法的研究相對(duì)不那么引人關(guān)注。但這并不意味著，TCR療法就不值得關(guān)注了。

相反，在治療實(shí)體瘤方面，TCR療法可能更有優(yōu)勢(shì)。出現(xiàn)這種差異的原因在于，二者識(shí)別抗原的機(jī)制截然不同。CAR細(xì)胞識(shí)別的是腫瘤表面抗原，所以其對(duì)于表面抗原暴露程度更高的血液瘤效果較好。

而TCR可識(shí)別MHC分子呈遞的細(xì)胞內(nèi)抗原片段，識(shí)別的是細(xì)胞內(nèi)部的癌癥抗原，能夠滲透到腫瘤內(nèi)部發(fā)揮作用，使得TCR在對(duì)抗實(shí)體瘤時(shí)效果更佳。

并且，由于細(xì)胞表面蛋白在總蛋白中只占不超過(guò)10%，其他蛋白都在細(xì)胞內(nèi)部。所以，TCR療法可識(shí)別的靶點(diǎn)數(shù)量可達(dá)到90%，遠(yuǎn)超CAR能識(shí)別的靶點(diǎn)數(shù)量。

伴隨著靶點(diǎn)數(shù)量增加的，是更加廣闊的想象空間。TCR療法的種種優(yōu)勢(shì)，吸引了不少藥企加入研發(fā)。

02被TCR療法改變軌跡的Immunocore

一眾選手中，率先撞線的是Immunocore公司。

正如上文所說(shuō)，今年1月份，Immunocore公司拿下這一賽道首勝，其TCR療法Kimmtrak成功獲批上市。

Kimmtrak是一種雙抗，由工程化改造的TCR以及抗CD3的scFv組成。其中，經(jīng)過(guò)工程化改造后TCR結(jié)構(gòu)域能夠識(shí)別并結(jié)合到腫瘤細(xì)胞表面，抗CD3抗體則會(huì)召集T細(xì)胞至腫瘤細(xì)胞周圍。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，Kimmtrak的兩只手，直接把腫瘤細(xì)胞和T細(xì)胞拉到了一起，使得T細(xì)胞近距離殺傷腫瘤。

在三期臨床試驗(yàn)中，Kimmtrak的表現(xiàn)沒(méi)有讓人失望。

結(jié)果顯示，與其他療法（82%帕博利珠單抗；12%伊匹木單抗；6%達(dá)卡巴嗪）相比，Kimmtrak單藥在總生存期方面更具優(yōu)勢(shì)：

Kimmtrak組的中位總生存期為21.7個(gè)月，對(duì)照組為16.0個(gè)月，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。并且，在安全性方面良好，并沒(méi)有出現(xiàn)4級(jí)以上毒副作用。

基于這一研究結(jié)果，今年1月26日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Kimmtrak上市，用于治療HLA-A*02:01基因型、轉(zhuǎn)移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。

值得一提的是，這是40年來(lái)治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤的第一種新療法。

基于此，華爾街的分析師們，對(duì)于這款First in class藥物頗為看好，預(yù)計(jì)今年Kimmtrak的銷售額將達(dá)到1.574億美元。

從Immunocore的三季報(bào)來(lái)看，這一目標(biāo)似乎不難完成。前九個(gè)月，Kimmtrak的銷售額已達(dá)7450萬(wàn)英鎊，約9000萬(wàn)美元。

華爾街對(duì)Immunocore的看好，更直觀的體現(xiàn)是在股價(jià)上。即便在生物制藥寒冬之下，Immunocore的股價(jià)仍然一路走高，從年初低點(diǎn)到如今，Immunocore股價(jià)上漲了243%。

當(dāng)然了，華爾街的看好不僅僅是源于對(duì)Kimmtrak的期待，更是源于對(duì)Immunocore技術(shù)的期待。

除了Kimmtrak之外，Immunocore公司管線中還有基于相同技術(shù)平臺(tái)的六種療法在研，針對(duì)的都是一些臨床未滿足的疾病，比如乙肝、艾滋病的治療。

試想一下，如果這些產(chǎn)品都能復(fù)制Kimmtrak的成功，那么背后的想象空間絕對(duì)不會(huì)小。

03不斷被點(diǎn)燃的TCR療法戰(zhàn)火

Kimmtrak的成功，對(duì)于整個(gè)TCR療法來(lái)說(shuō)，注定影響深遠(yuǎn)。

此前，全球免疫與細(xì)胞療法，僅在針對(duì)血液瘤細(xì)胞高表達(dá)的膜外靶點(diǎn)有數(shù)個(gè)CAR-T療法獲批，針對(duì)實(shí)體瘤細(xì)胞膜內(nèi)靶點(diǎn)，尚無(wú)任何細(xì)胞治療藥物獲批。

KIMMTRAK雖然并非TCR-T細(xì)胞療法，但已經(jīng)通過(guò)同時(shí)靶向T細(xì)胞受體與實(shí)體瘤細(xì)胞跨膜蛋白抗原靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了提高T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤的殺傷力而達(dá)到療效。

TCR療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的潛力，決定了這一賽道自帶吸引力。畢竟與血液瘤相比，實(shí)體瘤擁有者更廣闊的天地。

也正因此，基于T細(xì)胞受體的創(chuàng)新藥研發(fā)熱潮越演越熱，其中最熱門的方向，當(dāng)屬于CAR-T療法的同胞兄弟TCR-T療法。

CAR-T的改造是給T細(xì)胞“換頭”，將T細(xì)胞取出人工安裝識(shí)別腫瘤的“導(dǎo)航裝置”CAR和免疫“啟動(dòng)器“后，再回輸?shù)饺梭w內(nèi)發(fā)揮精準(zhǔn)治療作用。

TCR-T療法，則是直接改造T細(xì)胞結(jié)合腫瘤抗原的“探頭”TCR，篩選出一些能夠特異性識(shí)別腫瘤的TCR序列將其導(dǎo)入到T細(xì)胞中，使得原來(lái)不能識(shí)別腫瘤的T細(xì)胞能夠有效地識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

在海外，Immunocore便是TCR-T療法的引領(lǐng)者，此外還有Immatics、Medigene、Adaptive、Lion TCR等一眾藥企也在TCR-T領(lǐng)域不斷追趕。

國(guó)內(nèi)，同樣有不少選手看到了TCR-T療法的機(jī)會(huì)，包括香雪制藥、可瑞生物、優(yōu)瑞科生物、藥明巨諾等多家企業(yè)先后加入這一賽道。

雖然大部分選手在TCR療法的研究還處于早期，但TCR療法的潛力并不低。期待TCR療法，也能如CAR-T改變血液瘤的治療一樣，改變實(shí)體瘤治療的未來(lái)。

關(guān)鍵詞： 細(xì)胞表面 腫瘤細(xì)胞 細(xì)胞受體