威斯康星兒童醫(yī)院，威洛比醫(yī)生坐在辦公桌子前，眉頭緊鎖。
他必須作出一項艱難的決定，而這個決定馬上就會影響到一位 ICU 里的女孩的生死。
震顫、左半邊身體軟癱、淌口水、高燒不退、病毒性感染……女孩得的是狂犬病。在沒有注射疫苗的情況下， 狂犬病一旦發(fā)病，致死率將會是 100%。
但威洛比醫(yī)生不愿意輕易放棄，他冒出了一個大膽的想法：冬眠。
通過藥物讓大腦進入「低能耗」?fàn)顟B(tài)，從而有效減少大腦中狂犬病并發(fā)癥的產(chǎn)生，降低神經(jīng)系統(tǒng)損傷。與此同時，患者的免疫系統(tǒng)還在繼續(xù)運轉(zhuǎn)，如果在這段時間里，患者的免疫系統(tǒng)能夠產(chǎn)生足夠的抗狂犬病抗體，就能夠消滅病毒。 也就是說，他要讓女孩「假死」，來進行一場欺騙病毒的「免疫賽跑」。
然而，這種方法從來沒有人，甚至沒在動物實驗中嘗試過，成功的機會也近乎渺茫，患者還有很大可能成為「植物人」，承受嚴重的并發(fā)癥風(fēng)險。
是靜靜等待死亡，還是放手一搏？
時間回到幾天前的萬圣節(jié)，密爾沃基早已迎來了第一場雪。
在如此平常的一天，威洛比遇到了一個不尋常的病人，珍娜。
珍娜發(fā)現(xiàn)她的左手偶爾會有一陣陣酥麻的刺痛，眼前出現(xiàn)重影；緊接著又出現(xiàn)頭暈?zāi)垦?，惡心想吐。珍娜的父母還發(fā)現(xiàn)女兒的眼神越來越不對勁，變成了下圖這副模樣。
雙側(cè)外展神經(jīng)麻痹（圖源：參考資料 8）
家庭醫(yī)生給珍娜做了核磁共振，沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。但珍娜的病情出現(xiàn)了進一步惡化：突然出現(xiàn)高燒，左半邊身體動彈不得。
威洛比醫(yī)生第一次見到珍娜時，她是坐著輪椅出現(xiàn)的。 查體后，威洛比發(fā)現(xiàn)珍娜左半邊身體出現(xiàn)震顫、軟癱， 腦脊液常規(guī)和生化顯示被某種病毒感染，但所有的病毒檢測結(jié)果回報卻都是陰性。
病情加重的珍娜住進了 ICU 病房，她的嘴里還開始咕嘟咕嘟地冒泡泡。
電光火石之間，威洛比醫(yī)生突然意識到： 極不典型的神經(jīng)癥狀、淌口水、發(fā)燒、病毒性感染——珍娜得的是狂犬病！
診斷狂犬病必不可缺的就是病史，但珍娜的父母都 否認女兒被狗咬傷過。
不是狗咬傷，那是什么？
原來在一個多月前，珍娜像往常一樣去教堂做禮拜。一只蝙蝠撞到地上，出于好奇，珍娜把蝙蝠撿起來，拎到教堂門口。
就在她準(zhǔn)備將蝙蝠放生的時候，蝙蝠在珍娜的左手食指留下了改變她一生的印跡：一道長 5 毫米的血痕。
疾控中心在珍娜的腦脊液和血液中都發(fā)現(xiàn)了狂犬病的抗體，珍娜被確診了。
5 毫米的咬痕（圖源：YouTube）
狂犬病，令無數(shù)醫(yī)生聞風(fēng)喪膽。
被患病動物傳染后，患者經(jīng)過短至 1 周，長達數(shù)年的潛伏期后才表現(xiàn)出癥狀。 發(fā)病時，患者會極度興奮乃至產(chǎn)生暴力傾向，還 有特異的「恐水癥」。
狂犬病患者通常死于神經(jīng)系統(tǒng)受損所導(dǎo)致的器官衰竭。 但當(dāng)時的病理研究發(fā)現(xiàn)，狂犬病患者的大腦損傷并不是狂犬病病毒對 大腦的直接攻擊導(dǎo)致的，而是來自疾病的并發(fā)癥。
如果有個開關(guān)能把大腦的功能暫停，讓大腦免受并發(fā)癥的影響，同時維持免疫系統(tǒng)正常運轉(zhuǎn)、攻擊病毒，珍娜是不是就有希望得救了呢？
關(guān)于狂犬病致死的其中一個假說是「神經(jīng)遞質(zhì)紊亂」，核心觀點是 患者腦內(nèi)的生物分子彼此不能平衡導(dǎo)致死亡。 有動物實驗表明，作為 NMDA 受體拮抗劑的氯胺酮，似乎可以作為平衡狂犬病患者神經(jīng)遞質(zhì)的橋梁。
面對著 100% 的駭人致死率，威洛比產(chǎn)生了文章開頭的那個大膽想法：冬眠。
賭還是不賭，威洛比醫(yī)生把決定權(quán)交給了珍娜的父母。
威洛比醫(yī)生（圖源： YouTube）
愛女心切的家長選擇了激進的療法，為了女兒最后放手一搏。
隨著咪達唑侖、氯胺酮的針劑緩緩進入血液，珍娜的「冬眠」開始了。
治療的開始并不意味著一帆風(fēng)順，恰恰相反，這其實是狂風(fēng)暴雨的開始。
「冬眠」中的珍娜就像是平靜海面中飄蕩著的小船，隨時可能會因為狂犬病這個「大浪」突然襲來而死亡。
治療剛開始沒多久，珍娜就出現(xiàn)了藥物過量導(dǎo)致的代謝性酸中毒和溶血現(xiàn)象，伴有自主神經(jīng)紊亂。
為了防止 珍娜由于過度的鎮(zhèn)靜被藥物徹底放倒，變成植物人， 威洛比必須時刻留意腦電圖變化， 隨著藥 物劑量的調(diào)整，珍娜的生命體征恢復(fù)穩(wěn)定。
轉(zhuǎn)機出現(xiàn)在第 7 天，珍娜血清中的抗狂犬病毒抗體的滴度開始逐漸上升。
威洛比在第 8 天降低了氯胺酮用量，同時用較為長效的地西泮代替了短效的咪達唑侖，他要為這場賭博的勝利做最后的努力，將珍娜從「冬眠」中喚醒。
ICU 里的珍娜 圖源：YouTube
第 10 天，珍娜睜眼了。
但珍娜渙散的眼神讓威洛比醫(yī)生相當(dāng)糾結(jié)：這是代表她真的醒過來了，還是由于治療失敗后神經(jīng)功能紊亂，導(dǎo)致肌肉不自主抽動而睜眼？
為了弄清楚這一點，威洛把珍娜的母親帶進了 ICU，來到珍娜床前。如果治療成功，珍娜見到熟悉的人時，神態(tài)可能會發(fā)生變化。
當(dāng)母親摘掉口罩的瞬間，珍娜的眼睛眨得更快了—— 他們的賭注成功了！
住院 31 天后，珍娜的體內(nèi)病毒檢測轉(zhuǎn)陰。 住院76 天 后 ，珍娜 帶著肌張力障礙、舞蹈癥等等 神經(jīng)系統(tǒng) 后遺癥出院了。
珍娜出院啦 圖源：YouTube
出院后的珍娜，還需要很長的時間進行康復(fù)治療。
康復(fù)治療中的珍娜 圖源：YouTube
珍娜就像一個「大小孩」，走路、吃飯、寫字、說話，這些都需要重新學(xué)一遍。經(jīng)過長期不懈的努力，珍娜漸漸回到了正常的生活，考上大學(xué)、順利畢業(yè)。
2016 年，珍娜生下一對雙胞胎，成為一名母親。
圖源：YouTube
有了珍娜成功的先例，威洛比所在的威斯康星醫(yī)學(xué)院將這種治療方法總結(jié)為「密爾沃基療法」（Milwaukee Protocol），鼓勵更多的臨床醫(yī)生用這種方法治療狂犬病病人，積極地做病例報告。
珍娜的事例成了狂犬病治療的一道曙光。在媒體的大肆報道下，曾經(jīng)讓臨床醫(yī)生們聞風(fēng)喪膽的狂犬病似乎一夜之間成了紙老虎。
但事實真的如此嗎？
威洛比后來發(fā)表的一篇文章顯示，威斯康星醫(yī)學(xué)院持續(xù)追蹤使用了密爾沃基療法的醫(yī)生和他們報道的病例， 截至 2015 年，48 例接受療法的狂犬病患者中僅 7 人存活。
威洛比認為，有些患者雖然嘗試了密爾沃基療法，但由于醫(yī)院缺少強力的重癥監(jiān)護團隊，心有余而力不足，導(dǎo)致治療失敗。此外，優(yōu)質(zhì)的護理團隊、營養(yǎng)保障團隊、藥物儲備資源，這些對于密爾沃基療法成功開展也都不可或缺。
花了大力氣、大價錢卻只能換來低成功率，這使得反對密爾沃基療法的聲音不絕于耳。
圖源：相關(guān)論文
有學(xué)者認為，密爾沃基療法救活的只是蝙蝠所攜帶的狂犬病毒，毒力較弱。
The Lancet的一篇文章對不同動物所傳播的狂犬病病毒進行了分析，發(fā)現(xiàn)不同宿主的狂犬病病毒的致病原因有很大的不同，蝙蝠傳播的狂犬病病毒甚至可能完全不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
在我國，2017 年南方醫(yī)科大學(xué)深圳醫(yī)院嘗試用密爾沃基療法治療一名狂犬病患者。在 ICU 堅持了一個月后，家屬選擇放棄治療。這名狂犬病患者最終也沒能夠成為全中國第一例被治愈者，不幸離開了人世。
盡管療效飽受爭議，密爾沃基療法作為治療狂犬病的最后一根救命稻草，也收獲了一批醫(yī)生成為它的堅實擁躉。
「作為醫(yī)生，如果我不采取任何手段，病人就一定會死?！挂幻e極推廣密爾沃基療法的菲律賓醫(yī)生說道。
「這種方法確實缺乏循證醫(yī)學(xué)的驗證，而且失敗率極高。 但面對狂犬病 100% 致命的現(xiàn)實，在更先進的治療手段問世之前，除了用這種激進的方法之外，難道還有更好的選擇嗎？ 」 （監(jiān)制： gyouza）
致謝：本文經(jīng) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科副主任醫(yī)師 李侗曾、蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院主管藥師周密 專業(yè)審核
【注】
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染綜合科副主任醫(yī)師李侗曾審核意見：
大部分采用密爾沃基昏迷療法治療的患者生存時間比傳統(tǒng)療法長，但是能夠最終存活下來的還是很少，是否繼續(xù)嘗試這樣的策略，要根據(jù)醫(yī)療條件、患者和家屬的意愿來共同選擇。
蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院主管藥師周密審核意見：
密爾沃基療法是一項風(fēng)險極大的治療方案，實際的實施將涉及一系列倫理問題，同時需要根據(jù)醫(yī)院技術(shù)水平和患者病情與意愿綜合考慮。
參考資料：
1）Willoughby RE Jr, Tieves KS, Hoffman GM, Ghanayem NS, Amlie-Lefond CM, Schwabe MJ, Chusid MJ, Rupprecht CE. Survival after treatment of rabies with induction of coma. N Engl J Med. 2005 Jun 16;352(24):2508-14
2） https://www.youtube.com/watch?v=zLoEI9jNBvk&t=355s
3） https://www.mcw.edu/departments/pediatrics/divisions/infectious-diseases/rabies-registry-website
4）Willoughby RE Jr. Rabies: Rare Human Infection - Common Questions. Infect Dis Clin North Am. 2015 Dec;29(4):637-50.
5）Jackson AC. Human Rabies: a 2016 Update. Curr Infect Dis Rep. 2016 Nov;18(11):38.
6） https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_1805828
7）https://www.youtube.com/watch?v=eHtooB0pjOY
8）Mergen B, Sarici AM, Baltu F, Ozaras R, Adaletli I. An unusual presentation of sixth nerve palsy: neurobrucellosis. GMS Ophthalmology Cases. 2019 ;9:Doc13.
9）Begeman L, GeurtsvanKessel C, Kuiken T, et al. Comparative pathogenesis of rabies in. bats and carnivores, and implications for spillover to humans. Lancet Infect Dis. 2018 Apr;18(4):e147-e159.
關(guān)鍵詞： 狂犬病患者 狂犬病病毒 免疫系統(tǒng)
