最近，國(guó)產(chǎn)新冠口服抗病毒藥物阿茲夫定正逐漸在臨床鋪開(kāi)，被越來(lái)越多醫(yī)生和患者選擇。 目前，阿茲夫定的相關(guān)研究進(jìn)展如何？臨床應(yīng)用中，又該注意哪些問(wèn)題？
(資料圖)
2022 年 7 月 25 日，國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定（azvudine）片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)，可用于治療普通型新冠肺炎成年患者。
國(guó)家藥監(jiān)局官網(wǎng)截圖
在此之前，阿茲夫定是一款被附條件批準(zhǔn)應(yīng)用于成年HIV-1 感染患者的口服雙靶點(diǎn)核苷類(lèi)抗病毒藥物，在體外對(duì) HIV、HCV、EV71 和 HBV 等具有顯著和廣譜的抗病毒作用，并在治療 HIV 感染的 II 期臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出良好的療效和安全性。
新冠病毒是一種典型的包膜單鏈陽(yáng)性 RNA 病毒，RNA 合成需要以核苷和核苷酸為原料。核苷類(lèi)抗病毒藥物可以通過(guò)模仿天然核苷進(jìn)入宿主細(xì)胞，再通過(guò)激酶的催化作用轉(zhuǎn)化為三磷酸核苷，并在病毒 RNA 合成過(guò)程中嵌入病毒 RNA 中，導(dǎo)致病毒 RNA 鏈合成終止，以此來(lái)抑制病毒的復(fù)制。
基于以上理論，自 2020 年開(kāi)始，研發(fā)團(tuán)隊(duì)開(kāi)始探索阿茲夫定用于治療新冠的可能性。
一項(xiàng)納入 20 名輕度和普通新冠患者的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，阿茲夫定治療組首次轉(zhuǎn)陰的平均時(shí)間為 2.6 天，短于對(duì)照組的 5.6 天；阿茲夫定治療組沒(méi)有不良事件發(fā)生，對(duì)照組有 3 起不良事件報(bào)告。
另一項(xiàng)同情用藥的隨機(jī)單臂臨床試驗(yàn)表明，口服阿茲夫定治愈了所有 31 名新冠患者，核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為 3.29 ± 2.22 天，5 名患者出現(xiàn)輕微和短暫的頭暈、惡心。
可以看到，在小樣本研究中，阿茲夫定初步展現(xiàn)出一定潛能。不過(guò)，想要科學(xué)地評(píng)價(jià)一款藥物的有效性，III 期臨床試驗(yàn)不可或缺。
最近，阿茲夫定在巴西進(jìn)行的兩項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)結(jié)果以預(yù)印本形式發(fā)布論文，分別針對(duì)輕癥（mild）和中癥（moderate）新冠感染者。
有媒體報(bào)道稱(chēng)，兩項(xiàng)研究證實(shí)阿茲夫定「可顯著縮短輕、中度 SARS-CoV-2 感染患者的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、加快病毒消除、顯著降低病毒載量、減輕患者癥狀、縮短病程，且安全性良好、對(duì)患者肝腎功能無(wú)顯著影響，安全有效。」
兩篇預(yù)印本論文分別講了什么？
先來(lái)看輕癥研究。共納入 321 名 18～65 歲患者，最終 281 名成功完成治療。
其中，143 人為阿茲夫定組，每日服用 5mg 阿茲夫定+基礎(chǔ)治療；138 人為對(duì)照組，服用安慰劑+基礎(chǔ)治療。在整個(gè)治療期間，患者每 48 小時(shí)接受一次核酸檢測(cè)分析，CT 值 ≤37 被認(rèn)為是陽(yáng)性。
研究的主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，在臨床改善方面，參考 WHO 臨床進(jìn)展量表，阿茲夫定組在臨床出院時(shí)得分為 1 的比例為 2.0%，98% 的得分為 0；與安慰劑組在出院時(shí)得分為 1 的比例是 2.2%，97.8% 的得分為 0。二者之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
也就是說(shuō)，這項(xiàng)研究沒(méi)有達(dá)到設(shè)置的主要終點(diǎn)。
WHO 臨床進(jìn)展量表（圖源：參考資料 1）
圖源：媒體報(bào)道配圖
研究還關(guān)注了不同治療組的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，結(jié)果表明，首次轉(zhuǎn)陰時(shí)間安慰劑組為 8.27 天，阿茲夫定組為 5.55 天（p<0.001）；第二次轉(zhuǎn)陰時(shí)間安慰劑組為 9.40 天，阿茲夫定組為 6.7 天（p<0.001）。
圖源：參考資料 2
研究因此認(rèn)為，盡管兩組之間的最終癥狀改善得分沒(méi)有顯著差異，但阿茲夫定組出院（即連續(xù)兩次核酸陰性）所需的時(shí)間明顯更短。
再來(lái)看中癥研究。共納入 180 例患者，172 例完成治療，7 人因疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)入 ICU，1 人在完成治療前退出。
172 人中，89 人在阿茲夫定組，83 人在對(duì)照組。觀察手段和輕癥研究相似，不過(guò)，中癥研究中規(guī)定 RT-PCR 陽(yáng)性為 CT 值 ≤30.5，這一點(diǎn)與輕癥研究中的 CT 值 ≤37 有所不同。
研究的主要終點(diǎn)結(jié)果顯示，出院時(shí)阿茲夫定組評(píng)分為 0.02±0.15，對(duì)照組評(píng)分為 0.11±0.31，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.024）。
而在核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間方面，與安慰劑組相比，阿茲夫定組核酸第一次轉(zhuǎn)陰時(shí)間（6.24 VS 7.94 天，P=0.002）和第二次核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間（7.73 VS 8.89 天，p=0.028）均顯著縮短。
圖源：參考資料 3
上述兩篇文章公布后，立刻引發(fā)了不少關(guān)注。研究在一定程度上展現(xiàn)出阿茲夫定的有效性，不過(guò)，依然有聲音指出了目前兩篇預(yù)印本論文中可能存在的不足。
首先，作為 III 期臨床研究，阿茲夫定納入的試驗(yàn)人數(shù)相對(duì)較少，輕癥組僅有 281 人，中癥組有 172 人。 相比之下，另一款同為 RdRp 抑制劑的國(guó)產(chǎn)新冠藥物 最近公布頭對(duì)頭試驗(yàn)中，研究就 入組 822 人。
其次，阿茲夫定在輕癥患者的研究，實(shí)際上并未達(dá)到主要終點(diǎn)。在中癥患者研究的主要終點(diǎn)，產(chǎn)生顯著差異的評(píng)分精確到小數(shù)點(diǎn)后兩位（出院時(shí)阿茲夫定組評(píng)分為 0.02±0.15，對(duì)照組評(píng)分為 0.11±0.31），而研究參照的 WHO 臨床進(jìn)展量表以整數(shù)進(jìn)行評(píng)分，論文也暫未明確細(xì)化評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)；WHO 臨床量表最低分為 0，但按照論文方差患者評(píng)分中存在負(fù)數(shù)。
除此之外，作為預(yù)印本論文，兩篇文章都存在一些有待完善的細(xì)節(jié)。如感染者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，輕癥論文明確了天數(shù)為平均數(shù)，但中癥論文對(duì)此沒(méi)有作出詳細(xì)說(shuō)明；再如，兩篇文章中對(duì)核酸陽(yáng)性的判定標(biāo)準(zhǔn)也有所不同，中癥為 CT 值 ≤30.5，輕癥則為 CT 值 ≤37，但論文暫未對(duì)此給出說(shuō)明。
2023 年 1 月 8 日，國(guó)家醫(yī)保局發(fā)布消息，阿茲夫定作為新冠治療藥品參與醫(yī)保藥品目錄談判成功。
「最近一周來(lái)看，阿茲夫定在臨床的應(yīng)用還是比較多?！贡贝笕嗣襻t(yī)院藥劑科主管藥師夏雨說(shuō)。作為有條件批準(zhǔn)上市的處方藥，阿茲夫定說(shuō)明書(shū)上適應(yīng)癥針對(duì)的是「普通型新冠肺炎成年患者」。
「普通型這一概念 依據(jù)的是 第九版診療方案。 」夏雨提到，在 最新 的第十版診 療方案 中， 已經(jīng)沒(méi)有了普通型的表述， 分 為輕型、中型、重型和危重型?！钢暗钠胀ㄐ同F(xiàn)在對(duì)照什么分型的患者，期待看到說(shuō)明書(shū)也能盡快配套調(diào)整，為臨床用藥提供指導(dǎo)?！?/p>
圖源：用藥助手
而具體應(yīng)用方面，夏雨表示，「不少醫(yī)院一般是針對(duì)老年人等高危人群，如果轉(zhuǎn)為重癥的風(fēng)險(xiǎn)比較高，有醫(yī)生會(huì)在輕癥或無(wú)癥狀的時(shí)候就使用阿茲夫定，還有一些醫(yī)院的 ICU 也會(huì)使用。」 夏雨介紹，除了醫(yī)生主動(dòng)開(kāi)出處方外，還有一些已經(jīng)通過(guò)種種渠道購(gòu)得阿茲夫定的患者前來(lái)咨詢(xún)。「門(mén)診現(xiàn)在比較好開(kāi)出來(lái)的就是阿茲夫定，一些線(xiàn)上藥店也有銷(xiāo)售，因此還有患者帶著藥來(lái)咨詢(xún)?cè)撛趺闯?，這在一定程度上也倒逼醫(yī)生去主動(dòng)學(xué)習(xí)?！?/p>
浙大一院之江急診科副主任劉志海則表示，目前他所在的醫(yī)院，阿茲夫定的應(yīng)用較少。「從臨床的直接反饋來(lái)看，可能醫(yī)生們?cè)谑褂脮r(shí)比較有顧慮?！?/strong>
此前，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)候任主委、中日醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬在分享「新冠感染藥物治療進(jìn)展」時(shí)表示，「阿茲夫定作用機(jī)制不是特別清晰，臨床研究結(jié)果目前還沒(méi)有發(fā)表」，需要關(guān)注臨床證據(jù)鏈。
1 月 5 日，北京市藥學(xué)質(zhì)量控制和改進(jìn)中心針對(duì)阿茲夫定等新冠治療藥物發(fā)布用藥警訊。不建議妊娠期和哺乳期患者使用阿茲夫定，重度腎功能不全、中重度肝功能不全和胰腺炎病史患者謹(jǐn)慎使用，同時(shí)注明該藥物尚未對(duì)老年患者和兒童患者進(jìn)行研究。
此外，還需注意與 P-gp 底物（如地高辛）、P-gp 抑制劑（如環(huán)孢素、克拉霉素、葡萄柚汁）和 P-gp 誘導(dǎo)劑（如利福平）等藥物的相互作用。
圖源：人民日?qǐng)?bào)健康客戶(hù)端
此前 2022 年 12 月 19 日，河南省藥學(xué)會(huì)發(fā)布《阿茲夫定治療新型冠狀病毒肺炎河南藥學(xué)專(zhuān)家共識(shí)》，同樣不建議孕婦、哺乳期女性和兒童使用。
圖源：人民日?qǐng)?bào)健康客戶(hù)端
夏雨同樣指出，阿茲夫定需要注意生殖毒性問(wèn)題。「現(xiàn)在的研究依然不明確近期受孕是否有影響，醫(yī)生在臨床上也很難給出具體的建議，比如服用后 3 個(gè)月妊娠是否可以？6 個(gè)月呢？」
根據(jù) 2022 年 6 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心對(duì)阿茲夫定的申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告，該藥物在遺傳毒性方面「Ames 試驗(yàn)、CHL 染色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陽(yáng)性」，這意味著阿茲夫定具有讓細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，從而存在潛在的致癌性和致畸性；而在生殖毒性方面，阿茲夫定在大鼠與兔的試驗(yàn)中顯示生育力下降的影響和胚胎發(fā)育的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
而在上述阿茲夫定最近公布的研究論文中，入組標(biāo)準(zhǔn)也排除了試驗(yàn)期間及試驗(yàn)結(jié)束后 6 個(gè)月內(nèi)的孕婦或處于哺乳期或可能有生育計(jì)劃的女性。
「在生殖毒性方面，目前我們還不清楚阿茲夫定的組織分布情況，是否會(huì)在精液中富集？會(huì)對(duì)卵子和精子產(chǎn)生怎樣的影響？這些問(wèn)題都需要持續(xù)關(guān)注?！瓜挠暾f(shuō)。目前，阿茲夫定還有 5 項(xiàng)與新冠相關(guān)的研究已注冊(cè)，其中 2 項(xiàng)正在招募中。
「阿茲夫定是中國(guó) 1.1 類(lèi)新藥，數(shù)據(jù)目前只有中國(guó)有。目前藥物相互作用還主要基于推測(cè)，臨床醫(yī)生很難判斷什么情況下加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，什么情況下停止使用，很多門(mén)診治療的患者對(duì)說(shuō)明書(shū)的認(rèn)知也有差異?！瓜挠暾f(shuō)。
「希望能盡快有更多研究數(shù)據(jù)公布，建立藥品數(shù)據(jù)庫(kù)和查詢(xún)工具，給臨床醫(yī)生提供更明確的用藥指導(dǎo)?！?/p>
致謝：本文經(jīng)遺傳學(xué)博士、藥企研發(fā)科學(xué)家 周葉斌 專(zhuān)業(yè)審核
[1]https://www.who.int/docs/default-source/documents/emergencies/minimalcoreoutcomemeasure.pdf
[2]https://www.researchsquare.com/article/rs-2273694/v1
[3]https://www.researchsquare.com/article/rs-2273657/v1
[4]https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/e5d36909ee1240d2e86b0c3a15e0ac29%E4%B8%8A%E5%B8%82%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%8A%A5%E5%91%8A.pdf
關(guān)鍵詞： 阿茲夫定 參考資料 期臨床試驗(yàn)
