驕傲的Paxlovid，最終在醫(yī)保目錄談判中鎩羽而歸。短短五天后，勁敵默沙東新冠口服藥物莫諾拉韋全力征戰(zhàn)中國市場。
(資料圖片)
戰(zhàn)爭狼煙已起。
先聲藥業(yè)、君實生物、開拓藥業(yè)等一眾國內(nèi)藥企攜新冠口服藥物在臺下磨刀霍霍。一時間，似乎已經(jīng)能看到新冠口服藥物百花齊放的曙光。
鏡頭拉回到1月8日，中國醫(yī)保局一改往日常態(tài)，在結(jié)束當晚親自辟謠稱Paxlovid因生產(chǎn)企業(yè)輝瑞投資有限公司報價高未能成功，阿茲夫定片、清肺排毒顆粒談判成功。
國家醫(yī)療保障局醫(yī)藥管理司負責人表示，雖然Paxlovid未能通過談判納入醫(yī)保目錄，但《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》中的所有治療性藥物，包括Paxlovid、阿茲夫定片、莫諾拉韋膠囊、散寒化濕顆粒等，醫(yī)保都將臨時性支付到2023年3月31日。在此期間，新冠病毒感染的參保患者使用這些藥品均可享受醫(yī)保報銷政策。
早前就有消息稱，Paxlovid已被臨時納入一些地方醫(yī)保支付范圍，醫(yī)保支付價已由2300元每盒下調(diào)至1890元每盒（共30粒），在上海社區(qū)醫(yī)院使用臨時醫(yī)保后，患者購買Paxlovid僅需自付189元。但在新冠疫情乙類乙管，多地迎戰(zhàn)感染高峰的情況下，輝瑞的Paxlovid在市場上一藥難求，部分黃牛已經(jīng)炒到了數(shù)萬元高價。
在與醫(yī)保這個超級支付方失之交臂、勁敵莫諾拉韋來勢洶洶的情況下，Paxlovid能否繼續(xù)它的神奇？國產(chǎn)新冠口服藥能否順利搶占窗口期，在保障民眾的用藥需求的同時收獲實利？
Paxlovid未納入中國醫(yī)保消息似乎也很快傳導到了二級市場。美國當?shù)貢r間1月9日，輝瑞在參加醫(yī)保談判后的第一個交易日，股價出現(xiàn)小幅下跌，輝瑞首席執(zhí)行官艾伯樂給市場注射了一針穩(wěn)定劑。
“雖然Paxlovid未能納入醫(yī)保目錄，最終可能只向中國的私人市場銷售。但這直到4月，不會對公司在中國的業(yè)務產(chǎn)生影響。”當日他在摩根大通醫(yī)療保健會議上如此判斷，發(fā)言頗有好藥不愁賣的自信。
事實上，Paxlovid在2022年前三季度就已為輝瑞帶來了171億美元（約合1160億人民幣）的銷售額。美國杜克大學全球健康創(chuàng)新中心數(shù)據(jù)顯示，截至1月6日，澳大利亞、歐盟、法國、德國、意大利、日本、新西蘭等國家已經(jīng)向輝瑞訂購大約4818.7萬療程的Paxlovid。
圖源：杜克大學全球健康創(chuàng)新中心數(shù)據(jù)
隨著新冠病毒的毒性降低，美國獨立非盈利機構(gòu)ICER在12月發(fā)布專項評估報告稱，目前沒有服用Paxlovid的患者住院率僅為0.96%，即使在此背景下，Paxlovid當前價值仍在563美元至906美元之間（約合3820至6160元人民幣）。多個國家的采購價也均在這一范圍之內(nèi)，這一價格遠高于國內(nèi)醫(yī)保支付價。
以上種種給了輝瑞面對中國醫(yī)保談判時的籌碼與底氣，但中國強勁的需求量其實很可能成為支撐Paxlovid后續(xù)業(yè)績的“星辰大海”。
作為一個人口基數(shù)龐大的國家，中國亟需有效的藥物來控制中重度病情的患者數(shù)量，防止醫(yī)療系統(tǒng)被擊穿。國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政司司長焦雅輝在1月6日的吹風會上介紹，目前全國多數(shù)的省份和城市正在度過感染高峰，新冠相關(guān)重癥發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。即將到來的春節(jié)，也將加劇新冠疫情感染。
而無論從臨床試驗數(shù)據(jù)、真實世界研究、入組人數(shù)、安全性來看，Paxlovid是全球率先附條件批準用于伴有重癥高風險因素的輕至中度新冠感染者，用于降低重癥和死亡率，并且到目前為止在臨床上仍然是最有效的小分子口服藥物。
美國國立健康研究所早在2022年4月就已將Paxlovid列入治療指南，推薦使用該藥物治療輕中度癥狀高風險的老年患者和存在潛在疾病進展危險的患者。
療效或是Paxlovid面對自費市場的最大砝碼，對于有一定經(jīng)濟基礎(chǔ)的患者人群，仍在不吝千金、窮盡各種方法搶購該藥，甚至有黃牛報出近5萬元的高價，火熱度可見一斑。
坐擁廣闊的海外市場、令人信服的臨床療效、極高的知名度，即便自費，Paxlovid在新冠口服藥市場仍能吞下不小的蛋糕。
進醫(yī)保無望后，Paxlovid仿制藥被認為是提高藥物可及性的一大關(guān)鍵。
路透社在1月6日報道稱，中國正在與輝瑞公司就新冠藥物Paxlovid的仿制藥進行談判，國內(nèi)一些藥企有望得到授權(quán)生產(chǎn)和銷售Paxlovid的仿制藥，許可交易條款最快可能敲定在1月22日。浙江華海藥業(yè)已經(jīng)與輝瑞簽署協(xié)議，生產(chǎn)僅供中國內(nèi)地使用的Paxlovid，石藥集團也參與了協(xié)商。
正當人們將期待投諸于仿制藥之中，艾伯樂則潑滅了民眾期待的熱火。他在當?shù)貢r間1月9日公開表示，“輝瑞沒有與中國有關(guān)部門就授權(quán)Paxlovid的仿制藥在中國使用進行談判?！?/p>
圖源：CNBC
否認仿制藥傳聞之后，艾伯樂稱輝瑞正與中國的一個合作伙伴合作，今年上半年開始在中國本地化生產(chǎn)新冠口服藥Paxlovid，但該合作伙伴尚未開始生產(chǎn)，預計很快就會啟動?！?strong>即使在未來3——4個月實現(xiàn)在本地投產(chǎn)的目標，我也不會感到意外?！彼a充道。
事實上，Paxlovid的本土化生產(chǎn)一直在緊鑼密鼓籌備著。
作為雙成分的抗病毒口服藥，Paxlovid主要由奈瑪特韋/利托那韋組合而成。奈瑪特韋為抗擊新冠病毒的主力軍，通過抑制3CL蛋白酶，阻滯新冠病毒“功能蛋白”的合成，從而抑制病毒的復制。然而這一藥品極易被酶CYP3A4快速降解。利托那韋則相當于“最佳輔助”，其并無抗新冠病毒作用，而是通過抑制CYP3A4的活性，以幫助對抗新冠病毒，保證治療效果。
奈瑪特韋的生產(chǎn)一直是橫亙在藥企面前的難題，美聯(lián)社報道稱，生產(chǎn)Paxlovid（主要是奈瑪特韋）像搭積木，關(guān)鍵原料都在不同地區(qū)，制造商涉及超10個國家的20多個地點，生產(chǎn)周期最初需要9個月，之后縮短至7個月。
生產(chǎn)步驟繁瑣，上游原料也有諸多瓶頸。2022年8月18日，輝瑞選擇與A股原料藥龍頭華海藥業(yè)牽手，華海藥業(yè)將在協(xié)議期內(nèi)（5年）為輝瑞在中國大陸市場銷售的新冠病毒治療藥物Paxlovid提供制劑委托生產(chǎn)服務。在協(xié)議期間，輝瑞將向華海藥業(yè)提供奈瑪特韋原料藥與利托那韋制劑，華海藥業(yè)負責奈瑪特韋制劑生產(chǎn)，并完成組合包裝。
至于最佳輔助利托那韋，輝瑞將目光投向了歌禮制藥。歌禮制藥在這一領(lǐng)域耕耘已久，其擁有中國生產(chǎn)的通過生物等效性研究獲批上市的利托那韋口服片，2021年9月已獲國家藥監(jiān)局批準上市。產(chǎn)能也頗為亮眼，歌禮制藥曾在2022年3月宣布利托那韋口服片年產(chǎn)能擴大至5.3億片。
同年10月，雙方一拍即合，歌禮將非排他性地授權(quán)輝瑞中國在中國大陸使用歌禮的利托那韋片部分注冊資料用于新冠藥物Paxlovid，并為輝瑞中國在中國大陸生產(chǎn)和供應利托那韋片，協(xié)議有效期為5年。
本土化生產(chǎn)箭在弦上，華海藥業(yè)在互動平臺自信滿滿表示，公司正積極配合輝瑞加速推進Paxlovid本土化項目的各項工作，以保障Paxlovid在中國市場的充足供應。不過生產(chǎn)場地變更之后，Paxlovid何時通過CDE的本土化生產(chǎn)批準將成為關(guān)鍵變量之一。
受限于產(chǎn)能、禁忌證過多以及需要感染五天內(nèi)立即服用等原因，Paxlovid注定無法獨攬中國新冠口服藥市場。
嗅到金錢香味的藥企們，業(yè)已瞅準了時機大展拳腳。
1月10日，天津市醫(yī)藥采購中心公布默沙東的莫諾拉韋膠囊首發(fā)報價為1500元/瓶，40粒/瓶，在美日韓等主要國家的價格為712美元。
作為全球首款獲批口服抗新冠病毒藥物，莫諾拉韋的故事以高光開頭，因療效略遜一籌，最終銷售額節(jié)節(jié)敗退，屈居于Paxlovid之下。
它與Paxlovid適應證基本一致，均用于治療成人伴有進展為重癥高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒感染患者。此次以低于Paxlovid的價格進入中國市場，莫諾拉韋或許能扭轉(zhuǎn)競爭頹勢。
客觀上它也具備“天時地利人和”等諸多要素。就時機而言，莫諾拉韋已于11日通過首次進口的藥品檢驗，預計本周五（1月13日）在國內(nèi)上市，或?qū)⒂瓚?zhàn)第二波新冠感染小高峰，包括蘇州在內(nèi)的多地政府已向默沙東發(fā)函，請求協(xié)助緊急采購默沙東新冠口服藥拉韋膠囊。
從供應而言，默沙東已與國藥集團展開莫諾拉韋的生產(chǎn)技術(shù)許可談判，以便國藥集團未來可以在中國境內(nèi)生產(chǎn)和供應該藥物。國藥控股副總裁蔡買松10日接受媒體采訪時透露，1月4日凌晨首批莫諾拉韋已到達上海外高橋保稅區(qū)倉庫?！皵?shù)量在幾十萬盒，現(xiàn)在每天都在陸續(xù)到貨，后續(xù)也會持續(xù)進貨?！彼a充道。
不難看出，為了搶占新冠口服藥市場的窗口期，默沙東與經(jīng)銷商國藥均做出了充足的準備。國產(chǎn)新冠口服藥也加快了步伐，與具備明星光環(huán)的Paxlovid決戰(zhàn)，似乎已成為后來者們吞噬市場份額的必經(jīng)之路。
“3CL蛋白酶抑制劑1類創(chuàng)新藥GST-HG171（擬定中文通用名“泰阿特韋”）聯(lián)合利托那韋（合稱“泰中定”）取得階段性進展，且療效優(yōu)于輝瑞的3CL蛋白酶抑制劑——Paxlovid。”1月9日，廣生堂的一紙公告讓股價連漲兩天，盤中一度大漲15%。
在公告中，廣生堂聲稱泰中定新冠患者核酸轉(zhuǎn)陰時間明顯優(yōu)于陽性對照Paxlovid及安慰劑對照，同時安全性和耐受性良好，因此有了市面上“療效優(yōu)于Paxlovid”一說。
但對基礎(chǔ)病患者及重癥患者的治療效果卻難覓蹤影，實驗人數(shù)也略顯單薄，此次IIT研究中，研究數(shù)據(jù)僅來自廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院在一個多月招募的61例新冠患者。
在業(yè)內(nèi)人士看來，這或許只能是非常初步的探索。想要搭上新冠肺炎的順風車，廣生堂仍有較遠的路要走。
因與Paxlovid做頭對頭PK一戰(zhàn)成名的旺山旺水／君實生物的VV116，由有關(guān)地方組織統(tǒng)一安排，自1月9日開始在上海7家醫(yī)院以“同情用藥”的形式用于治療新冠病人。
自2022年5月份該藥品公開進展變成了公開處刑，VV116便飽受爭議與質(zhì)疑。十多天前，權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了君實生物VV116相關(guān)3期臨床研究數(shù)據(jù)，一掃質(zhì)疑陰霾。
結(jié)果表明，對于有高危因素的輕中度新冠肺炎成人患者，在至持續(xù)臨床康復時間方面，國產(chǎn)VV116非劣于Paxlovid，且不良事件更少。不過國家監(jiān)管部門認為還需要更多的數(shù)據(jù)支持，VV116上市仍需等待。
率先獲批的阿茲夫定則成為“全村的希望”，其獨家商業(yè)化合作方復星醫(yī)藥此前對媒體表示，阿茲夫定片已在全國31個省份完成醫(yī)保掛網(wǎng)，掛網(wǎng)價為270元/瓶，現(xiàn)已覆蓋全國2000多家醫(yī)院。
在接連被納入第十版《新型冠狀病毒感染診療方案》與醫(yī)保目錄，頗有喜慶氛圍，出手也極大方。1月9日，真實生物聯(lián)合復星醫(yī)藥向中國農(nóng)村地區(qū)捐贈價值1億元人民幣的新冠口服藥阿茲夫定。這批藥品將分階段捐贈至中西部農(nóng)村地區(qū)，覆蓋180個縣。
開拓藥業(yè)的普克魯胺、先聲藥業(yè)的SIM0417、眾生藥業(yè)的RAY1216等藥物均在摩拳擦掌，搶占新冠藥物市場的窗口期。正如國家醫(yī)保局1月6日晚發(fā)布的《新冠治療藥品價格形成指引（試行）》，企業(yè)可以自主定價，但需根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)營成本、市場供需和臨床價值來制定價格?？梢灶A見，后續(xù)上市的新冠口服藥利潤將不會太高。
對于國產(chǎn)新冠口服藥而言，時間極其珍貴。隨著未來競爭對手越來越多，定價也愈將透明化，如何以臨床價值搶占市場成為當下重要命題。P藥對于醫(yī)保國談的矜持，恰能說明這一點。
參考資料：
1.https://www.cnbc.com/2023/01/10/pfizer-ceo-says-there-will-be-no-generic-paxlovid-for-china.html；
2.Launch and Scalefaster ：COVID-19 THERAPEUTICS https://launchandscalefaster.org/covid-19/therapeutics；
3.Tom Murphy：EXPLAINER: Why Pfizer needs time to make COVID-19 treatment 2022-3-2 https://apnews.com/article/coronavirus-pandemic-science-business-health-medication-2f84fdd8eab845606d05f7f9d1fe3e0b
