最近，隨著全網(wǎng)對(duì)新冠疫情關(guān)注度的提升，新冠突變株這個(gè)話題再次引起了不少討論：在日本被稱為「地獄犬」的 BQ.1.1 到底什么來頭？北京流行的 BF.7 和廣東流行的 BA.5.2 癥狀是否有所不同？其他突變株都已落伍，要感染也要得感染 XBB？
今天我們就來聊聊，這些話題中突變株到底都是什么。
雖然名稱有所不同，但實(shí)際上，BQ.1 也是 Omicron BA.5 的亞系之一，與 BA.5 相比，BQ.1 在刺突蛋白（spike）上多出了 K444T 和 N460K 突變，而亞系 BQ.1.1 則在刺突蛋白上比 BQ.1 更額外多出了 R346T 突變。這些突變進(jìn)一步加強(qiáng)了 BQ.1 和 BQ.1.1 對(duì)中和抗體的免疫逃逸能力。
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圖源：參考資料 1
2022 年 11 月 18 日，發(fā)表于柳葉刀子刊 Infectious Disease 的一篇研究表明， BQ.1.1 對(duì)目前所有正在臨床使用中、已被暫?；蛳拗剖褂靡约罢谂R床試驗(yàn)中的中和抗體均存在耐藥性。[2]
圖源：參考資料 2
面對(duì)新的突變株，疫苗所誘導(dǎo)產(chǎn)生的中和血清效果如何呢？12 月 6 日 Nature Medcine 一篇論文評(píng)估了 Omicron BA.4/BA.5 二價(jià) mRNA 疫苗加強(qiáng)針對(duì)BQ.1.1 時(shí)的有效性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 盡管既往感染能夠增強(qiáng)二價(jià)加強(qiáng)針?biāo)T導(dǎo)的中和血清的幅度和廣度，但這些中和血清對(duì)于 BQ.1.1 或 XBB 的有效性則大打折扣。[3]
12 月 7 日，日本病毒學(xué)家 Yoshihiro Kawaoka 的研究成果在NEJM上線，該研究也評(píng)估了多種藥物對(duì) BQ.1.1 和 XBB 的效果。結(jié)果顯示，即便是此前能夠應(yīng)對(duì) Omicron BA.1、BA.2、BA.4/5 的抗體藥物，對(duì) BQ.1.1 和 XBB 也失去了中和活性。 不過，在體外試驗(yàn)中，3 種小分子抗病毒藥 Remdesivir、Molnupiravir 和 Nirmatrelvir（PAXLOVID 有效成分）對(duì) BQ.1.1 和 XBB 依然有效，且有效性與原始株相似。[4]
這些數(shù)據(jù)顯示，BQ.1.1 和 XBB 具有比早期 Omicron 變體（包括 BA.5 和 BA.2）更強(qiáng)的免疫逃避能力，進(jìn)一步提高了對(duì)治療性單克隆抗體的要求。
FDA 也于 11 月 30 日宣布，由于禮來的新冠中和抗體 bebtelovimab 對(duì)目前美國(guó)主流突變株的 BQ.1 和 BQ.1.1 已失去了中和作用，該抗體不再被授予緊急使用權(quán)。
圖源：美國(guó) FDA 官網(wǎng)截圖
目前，BQ.1.1 在美國(guó)、法國(guó)、日本等國(guó)家已經(jīng)成為主流突變株。
據(jù)美國(guó) CDC 估測(cè)數(shù)據(jù)，截至本周，BQ.1 和 BQ.1.1 兩種突變株的總體占比已經(jīng)接近 70%，取代了此前占據(jù)主要流行地位的 BA.5。不過，從目前美國(guó)的數(shù)據(jù)來看，盡管突變株迅速更替，但引起病例增長(zhǎng)的趨勢(shì)緩于此前 BA.4/5 帶來的增長(zhǎng)，同時(shí)死亡人數(shù)維持在較穩(wěn)定的水平。
圖源：ourworldindata
而在將 BQ.1.1 命名為「地獄犬」的日本，12 月，日本衛(wèi)生部在會(huì)議上也表示，正在對(duì)該國(guó) BQ.1 流行情況進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)，預(yù)計(jì)該毒株很有可能取代 BA.5 成為主流突變株。 不過，日本衛(wèi)生部同樣表示，雖然 BQ.1 更容易傳播，但感染患者出現(xiàn)重癥的風(fēng)險(xiǎn)與 BA.5 患者大致相同。
12 月 13 日，中國(guó)疾控中心對(duì)「地獄犬」傳言作出回應(yīng)。目前，我國(guó)已在 9 個(gè)省份的 49 例本土病例中檢出 BQ.1 及其亞分支，但尚未廣泛流行，所致病例數(shù)較少，也未觀察到感染 BQ.1 后臨床嚴(yán)重程度較其它變異株增加。 BQ.1 雖然引起了全球范圍的關(guān)注，但目前未見任何國(guó)家報(bào)道 BQ.1 及其亞分支的致病力增加，也無住院率和病死率增加的報(bào)道。
雖然同樣屬于 Omicron 亞系，與 BQ.1 不同，XBB 由 BA.2 分支突變進(jìn)化而來，是 BA.2.10.1 和 BA.2.75 亞系的重組體。
北大謝曉亮/曹云龍團(tuán)隊(duì)近日發(fā)表預(yù)印本論文顯示，XBB 相對(duì)于 BQ.1 的優(yōu)勢(shì)可能在于刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD）之外的突變。
與 BQ.1 相比，XBB 在刺突蛋白 N 端結(jié)構(gòu)域（NTD）上也有較多的突變，因此其能夠更容易逃逸針對(duì) NTD 的中和抗體。但值得注意的是，BQ.1 同樣正以極快的速度在 NTD 區(qū)域積累突變，這些突變將會(huì)大大增強(qiáng)突變株針對(duì)接種疫苗和既往感染所產(chǎn)生的免疫的逃逸能力。 [6]
不過，這項(xiàng)研究中還帶來了一個(gè)好消息： 我國(guó)目前在研的 SA55+SA58 抗體藥物對(duì) BQ.1 和 XBB 依然能夠有效中和。
圖源：參考資料 6
曹云龍?jiān)诮邮?Nature 采訪時(shí)表示，如果感染了 BQ.1，可能會(huì)對(duì) XBB 有一定的保護(hù)作用，但這還需要進(jìn)一步研究。
12 月 13 日，Cell 在線刊載了何大一團(tuán)隊(duì)關(guān)于 BQ 系和 XBB 系的研究，同樣證實(shí)了 XBB 的超強(qiáng)免疫逃逸能力。
研究采用了疫苗接種者和既往感染者的血清，其中包括接種了 BA.5 二價(jià) mRNA 疫苗的個(gè)體，結(jié)果顯示，針對(duì) BQ 系突變株的中和活性分別降低 13 至 81 倍不等，針對(duì) XBB 系突變株的下降則更為明顯，為 66 至 155 倍不等。 [7]
圖源：參考資料 7
另一項(xiàng)來自袁國(guó)勇團(tuán)隊(duì)的論文采用活病毒中和試驗(yàn)評(píng)估了 XBB.1 和 XBB.3 與目前中國(guó)大陸的主要流行毒株 BA.5.2 的免疫逃逸情況。其中，XBB.1 與 XBB.3 的不同之處在于具有額外的刺突蛋白突變：Gly252Val。
研究納入了 30 名接受過 2 至 4 劑 BNT16b2 或 CoronaVac 新冠疫苗的個(gè)體血清標(biāo)本，其中包含了既往感染者和無既往感染情況者， 總體結(jié)果表明，XBB 毒株對(duì)中和抗體的抵抗能力要高于原始毒株和當(dāng)前流行的 BA.5.2，但 XBB.1 和 XBB.3 之間沒有顯著差異。[8]
瑞士巴塞爾大學(xué)的計(jì)算生物學(xué)家 Cornelius Roemer 等人觀察到， RBD 上少數(shù)關(guān)鍵氨基酸突變的數(shù)量似乎和增長(zhǎng)速度有關(guān)，這些關(guān)鍵氨基酸突變?cè)蕉?，增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)就越強(qiáng)。例如，在 BA.2 基礎(chǔ)上，具有 5 個(gè)關(guān)鍵 RBD 突變的 BQ.1 和具有 6 個(gè)關(guān)鍵 RBD 突變的 BQ.1.1 相比，增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)就要稍弱一些。而具有 7 個(gè)關(guān)鍵 RBD 突變的 XBB，增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)可能更強(qiáng)。 [9]
圖源：參考資料 9
盡管目前全球范圍 XBB 還沒有形成大的趨勢(shì)，但新加坡在今年 10 月左右已經(jīng)經(jīng)歷了由 XBB 引發(fā)的感染浪潮。
根據(jù)新加坡政府 10 月 14 日發(fā)布信息，沒有證據(jù)表明 XBB 比以前的突變株更具有致病性。「事實(shí)上，我們過去兩周的本地?cái)?shù)據(jù)顯示，與 Omicron BA.5 相比，XBB 的住院風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)降低了 30%?！?/p>
Nature 報(bào)道則認(rèn)為， 在 XBB 浪潮期間，新加坡的新冠住院和死亡人數(shù)略有上升，但這些影響的嚴(yán)重程度要小于以往的突變株。
10 月 27 日，WHO 對(duì) BQ.1 和 XBB 公開發(fā)表聲明，截至當(dāng)前，沒有數(shù)據(jù)支持 XBB 導(dǎo)致的疾病嚴(yán)重程度與 Omicron BA.5 系存在顯著差異。印度由 54 個(gè)實(shí)驗(yàn)室組成的新冠 SARS-CoV-2 基因組學(xué)聯(lián)盟（INSACOG）同樣表示，在對(duì)新冠突變株的檢測(cè)中，沒有發(fā)現(xiàn) XBB 與疾病嚴(yán)重程度增加之間的相關(guān)性。
BF.7 實(shí)際上是 BA.5.2.1.7 的簡(jiǎn)稱，同樣來自 Omicron BA.5 系。BF.7 在 BA.5.2 的基礎(chǔ)上增加了幾個(gè)關(guān)鍵突變，如刺突蛋白上的 R346T，這也使它的免疫逃逸能力進(jìn)一步增強(qiáng)。
根據(jù)中疾控公布信息，目前，BA.5.2 在我國(guó) 31 個(gè)省流行，BF.7 在我國(guó) 24 個(gè)省流行。北京流行的變異株以 BF.7 為主，廣州流行的變異株以 BA.5.2 為主。 北京市呼吸疾病研究所所長(zhǎng)童朝暉表示，只要這個(gè)病毒還是 Omicron 分支的，病毒的毒性、致病力和傳染性不會(huì)有本質(zhì)改變。
實(shí)際上，今年 5 月 BA.5 系最開始引發(fā)關(guān)注時(shí)，就經(jīng)歷了 R0 風(fēng)波：有媒體在報(bào)道中提到，BA.5 的基本傳染數(shù) R0 高達(dá) 18.6。而一般我們認(rèn)為麻疹的 R0 約為 12～18，如果 BA.5 的 R0 真的達(dá)到 18.6，那么，它將成為人類迄今為止最具傳染性的疾病。
但是，追溯 18.6 這個(gè)說法的來源時(shí)我們發(fā)現(xiàn)，最早使用了這個(gè)數(shù)字的媒體為英國(guó)《衛(wèi)報(bào)》。《衛(wèi)報(bào)》援引一篇南非學(xué)者的研究論文，研究認(rèn)為，BA.4/5 比 BA.2 具有增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，類似于 BA.2 比 BA.1 具有增長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)一樣。因此，《衛(wèi)報(bào)》報(bào)道原文寫道：這使得 BA.4/5 的 R0 為 18.6。
但實(shí)際上，南非學(xué)者研究論文的原文并未給出 BA.4/5 的 R0 具體數(shù)值。
圖源：衛(wèi)報(bào)截圖
此外，《衛(wèi)報(bào)》還引用了一項(xiàng)由廈門大學(xué)和德國(guó)海德堡大學(xué)合作完成的研究，這項(xiàng)研究綜合了多個(gè)來源的中英文資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有 15 篇研究采用了可接受的方法評(píng)估 Omicron 的傳染力，其中 Omicron 的 R0 值在不同研究之間差異又非常大。 研究作者認(rèn)為，諸如非藥物干預(yù)和免疫接種等影響 R0 的防疫手段在不同地區(qū)差異極大，從而使各地區(qū)的 R0 值計(jì)算變得非常復(fù)雜。
《衛(wèi)報(bào)》以這項(xiàng)研究中所得出的平均 R0 值推算出了 18.6 這個(gè)數(shù)字，但實(shí)際上，這項(xiàng)研究的目的并非探究 Omicron 毒株的具體 R0 值，因此 18.6 這個(gè)數(shù)字并沒有可靠的基礎(chǔ)。
而在病毒致病力方面，截至目前的學(xué)術(shù)研究表明，BA.5 系內(nèi)不同突變株、甚至是 Omicron 不同亞系之間的突變株，在致病性方面都沒有本質(zhì)上的差別。 也就是說，「BF.7 的癥狀要比 BA.5.2 重」、「XBB 的癥狀要比目前國(guó)內(nèi)流行突變株輕」之類的說法和猜測(cè)，目前依然沒有科學(xué)研究能夠證實(shí)。
從世界其他國(guó)家地區(qū)的流行趨勢(shì)來看，BQ.1 和 XBB 確實(shí)具有取代 BA.5 系的傳播優(yōu)勢(shì)。總體來看，這些引發(fā)討論的 Omicron 亞系突變株， 最值得關(guān)注的方面依然在免疫逃逸能力——這可能導(dǎo)致抗體藥物失效、疫苗效力降低和重復(fù)感染。（點(diǎn)擊鏈接查看丁香園往期文章：《二次感染新冠會(huì)更嚴(yán)重嗎？哪些人更容易重復(fù)感染？》）
對(duì)于當(dāng)前多種突變株并行的狀況，Nature 報(bào)道中將其形容為「一鍋突變雜燴湯」，其中的復(fù)雜性是「前所未有的」，可能使得預(yù)測(cè)感染浪潮變得更加困難，甚至導(dǎo)致「雙波浪潮」。
但無論是怎樣的突變株，新冠疫苗依然是當(dāng)前最有效的武器之一，接種疫苗依然能夠幫助預(yù)防重癥，為老年人、基礎(chǔ)疾病患者和易感人群提供保護(hù)。 *病毒的變異是隨機(jī)的，但人可以做出自己的選擇。（策劃：z_popeye｜監(jiān)制：gyouza）
致謝：本文經(jīng) 遺傳學(xué)博士、藥企研發(fā)科學(xué)家 周葉斌，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士、美國(guó) Scripps 研究所博士后研究員 周盼盼 專業(yè)審核
*本句引自博主@阿司匹林42195 米，已獲授權(quán)，來源見參考資料 [12]
參考資料：
[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931312822005686
[2]https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(22)00733-2/fulltext
[3]https://www.nature.com/articles/s41591-022-02162-x
[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc2214302
[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-announces-bebtelovimab-not-currently-authorized-any-us-region
[6]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.09.15.507787v3
[7]https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2822%2901531-8
[8]https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(22)00335-4/fulltext
[9]https://www.nature.com/articles/d41586-022-03445-6
[10]https://www.who.int/news/item/27-10-2022-tag-ve-statement-on-omicron-sublineages-bq.1-and-xbb
[11]https://dbtindia.gov.in/insacog/insacog-statement-xbb-recombinant-lineage
[12]https://m.weibo.cn/status/4841103403258730?wm=3333_2001&from=10CC093010&sourcetype=weixin
