上世紀70年代，正在讀高中的Tom Jacobs在一家藥店兼職。貨架上擺滿了由霍夫曼·拉羅什、西巴·蓋吉、華納·蘭伯特、卡特·華萊士等Biotech企業(yè)生產(chǎn)的藥物。
彼時的他對眼前的巨變渾然不覺。殊不知，Biotech一詞正在進入科學術語中，專注于Biotech的企業(yè)正處于從無到有的開創(chuàng)期。
國際上把Biotech(生物科技)定義為：以基因工程為核心，包括細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程和蛋白質工程在內的互相聯(lián)系、互相滲透的高技術。
時間會讓人看清很多事情。30年后，Tom Jacobs成為CompleteGrowthInvestor聯(lián)合創(chuàng)始人和業(yè)內頗具影響力的資深投資人士。他在這30年內，見證了這些企業(yè)在上世紀80-90年代初期被泡沫化，而后在90年代中期急轉直下，隨著第一次生物產(chǎn)業(yè)投資狂潮漸漸平息，走進至暗時刻。
Biotech在此輪周期的結局先按下不表。講到這里可以發(fā)現(xiàn)，當年美國Biotech的經(jīng)歷與眼下的處境如出一轍。
從具有標桿屬性的美股納斯達克生物醫(yī)藥指數(shù)（XBI）來看，2020年biotech企業(yè)被疫情急速催熱，在2021年到達頂點后，如今跌幅超過50%。全球醫(yī)藥投資再次進入至暗時刻。
但這一次，比起美國，中國Biotech企業(yè)的反應更大。
2021下半年以來，中國絕大多數(shù)Biotech企業(yè)的股價都出現(xiàn)了50%以上的回調。 投資者開始拿著計算器估算各家賬上的現(xiàn)金還能撐幾年。創(chuàng)新藥“泡沫”將破，“裸泳者”現(xiàn)身的說法甚囂塵上。
《財健道》在與行業(yè)人士交流時，有從業(yè)者預估，“2022年可能有一千多家Biotech企業(yè)會消失”；也有人表示樂觀，“行業(yè)風暴還在來的路上，大規(guī)模的倒閉潮得到兩年后”。
Biotech公司的“退潮”還只是個開始。
北極光創(chuàng)投合伙人宋高廣對《財健道》表示，從客觀角度來看，創(chuàng)新藥行業(yè)市場競爭激烈，支付環(huán)境也比較單一，很多初創(chuàng)期Biotech公司賬上很難儲備維持兩年運作的資金。
在宋高廣看來，產(chǎn)品本身缺乏競爭力，商業(yè)化路徑比較遠，賬上“余糧”不足，這三種企業(yè)很可能會是先倒下的一批。
醫(yī)藥行業(yè)資深人士阿基米德同樣表示，今年并非Biotech企業(yè)“消失”的高峰期，真正的“生存挑戰(zhàn)”是在2年后。
港股18A企業(yè)的現(xiàn)金儲備情況是阿基米德對這一問題的重要判斷依據(jù)之一。對Biotech來說，在資本輸血銳減的局面下，現(xiàn)金儲備顯得十分重要。只有血夠厚——至少能支撐2年以上的研發(fā)支出，才有可能熬過寒冬。
昂闊醫(yī)藥聯(lián)合創(chuàng)始人和首席商務官Andy告訴《財健道》，在臨床前，Biotech公司可能投入不到1000萬元就能研發(fā)出一個自己想要的分子，一旦進入臨床，所需的費用會直接成倍增長。上市、定增、融資、License out都是企業(yè)補充現(xiàn)金儲備的重要手段。
不過，資本市場流動性匱乏的導致其他融資手段困難的情況下，可取得非稀釋性融資的License out成為了最優(yōu)解。但一千多家生物醫(yī)藥公司中，真的能做License out交易的，一年可能不到20家。
為了順利度過“生存危機”，Biotech企業(yè)接下來會迎來一波“大魚吃小魚”的收購潮嗎？
在宋高廣看來，未來一段時間內，出海和并購都不太可能是Biotech行業(yè)發(fā)展的大趨勢。不容忽視的是，中國創(chuàng)新藥歷史疲軟，10億元以上的并購案例都很少看到。中國傳統(tǒng)仿制藥企的成長更多是類工業(yè)的，而不是像新一批創(chuàng)新藥企一樣，從出生就和資本綁定在一起。
因此，Biotech行業(yè)更有可能發(fā)生的是,大量企業(yè)抱團取暖式的整合或者被低價收購。
今年2月，石藥集團通過收購擁有銘康生物51%股權的珠海至凡企業(yè)管理咨詢中心（有限合伙），成為銘康生物新的控股股東。這項交易完成后，石藥拿下了銘康的核心產(chǎn)品三代特異性溶栓藥銘復樂（TNK-tPA），同時該品種開展了腦梗溶栓適應癥的探索，是一次Big pharma和Biotech的雙贏。
為什么類似的并購案例還未大規(guī)模出現(xiàn)呢？
Andy告訴《財健道》，傳統(tǒng)藥企對創(chuàng)新藥的理解是一方面，另一方面關鍵還是估值。之前這些biotech公司估值較高，收購它們并不是最好的時機。
在Andy看來，相比國外，中國Biotech現(xiàn)在所謂的退出渠道只有上市，從產(chǎn)業(yè)發(fā)展的角度來看，這是不健康的。
Andy指出，在一個成熟的生態(tài)環(huán)境里，Biotech企業(yè)的出路可以簡單劃分為三條。
盈利
產(chǎn)品上市后銷售盈利，國外的大藥企、中國傳統(tǒng)藥企走的都是這條路。
關門
沒有誰能永遠靠融資活著，投資人畢竟還是追求回報率的。
賣身
歐美等成熟醫(yī)藥市場，大部分Biotech企業(yè)結局是被大藥企收購。
這種退出路徑讓Biotech公司沒必要去講一個商業(yè)化的故事。事實上，這也是大部分Biotech公司誕生即確定的發(fā)展路徑。
被收購或賣身并不意味著進入“死”門，反而，無法做到創(chuàng)新才是真正的“劫”。但在中國，大家都在追問一家Biotech的商業(yè)化。
浩悅資本資深合伙人李逸石指出，在一個健康的生物醫(yī)藥行業(yè)，更多的公司不應該是因為融不到錢才活不下去，而是應該像美國市場一樣，當你的分子進入臨床以后沒有拿到更好的數(shù)據(jù)，投資人和公司高管都認為沒有必要把管線再往后推，公司自然就解散了。
這是一個健康的生態(tài)體系下應該發(fā)生的事。
但是在目前的中國市場，因為研發(fā)維持不下去的，是次要原因，因為資本或現(xiàn)金流維持不下去的，才是主要原因。
不容忽略的是，隨著行業(yè)發(fā)展往后推移，次要原因很可能會代替主要原因。
從高處回落，幾乎是全球Biotech行業(yè)在資本市場的境遇。
1993年2月22日，致力于攻克敗血癥的Synergen公司宣布，Antril（敗血癥休克藥物）III期臨床未達到主要終點，預示著實驗失敗，股價超跌68%。
預期被打破不只是發(fā)生在敗血癥這一個領域，它的延展擴至整個美國生物醫(yī)藥領域。
BTK生物指數(shù)大跌的“噩夢”就此演繹。1995年3月跌至低谷77.56點，而此前1992年1月還是223.92點。
這是美國Biotech歷史上第一次出現(xiàn)“Bug”。直至2000年，BTK生物科技指數(shù)突破700點，才將將回血。20年后，疫情再次點燃了生物醫(yī)藥的熱情，2021年初BTK生物科技指數(shù)最高點為6000點，漲幅是20年前的9倍。
宋高廣提到，2018—2019年下半年，資金在醫(yī)療領域其實是相對收緊的，但是疫情突然來了，醫(yī)療被推到了高光下，當時傳統(tǒng)熱門賽道受挫，大家一致認為醫(yī)療是一個抗風險能力很強的賽道，一擁而入，造成了一個爆發(fā)式的增長。
李逸石同樣表示，美國當初Biotech泡沫危機在于，當重組DNA技術等生命科學領域的底層技術革新并應用于現(xiàn)實世界中的時候，人們高估了技術發(fā)展速度，而低估了醫(yī)療、藥物以及整個健康行業(yè)在當時所面臨的巨大挑戰(zhàn)，沒有意識到臨床試驗的困難以及人體的復雜性。錯誤把科學當作萬能的“阿拉丁神燈”，在短期之內幾個臨床試驗失敗帶來全行業(yè)的巨大失望之后，整個Biotech行業(yè)從而一瀉千里。
將歷史拉回現(xiàn)實，我們現(xiàn)在所遇到Biotech危機與歷史的一側有相似之處，但更多的是不同。
2015年，原國家食監(jiān)總局推動“7.22核查風暴”，在1622個藥物臨床試驗項目中，有超過八成的新藥申請被藥企撤回，或是被原國家食藥監(jiān)總局“不予通過”。一時間大批臨床試驗造假、“偽創(chuàng)新”的泡沫被打散。
2016年，中國創(chuàng)新藥企剛剛拉開初登舞臺的序幕。多年以來，無論是IND（新藥臨床研究）還是NDA（新藥上市申請），進口藥物在國內創(chuàng)新藥的品種中都占得“半壁江山”；但2017年以后，國產(chǎn)IND新藥數(shù)量逐年增長，2019年－2021年總體CAGR（復合年均增長率）達47%，2021年國產(chǎn)藥品更是占比達76%，國產(chǎn)化藥、生物的發(fā)展勢頭與往日大不相同。
從創(chuàng)新藥融資額度變化情況來看，2021年一級市場創(chuàng)新藥融資額超過千億，多項前沿生物技術獲得投資方青睞，包括ADC技術、細胞治療、基因治療和實體瘤免疫細胞治療等。
但李逸石強調，中國的創(chuàng)新藥行業(yè)整體發(fā)展歷史不超過10年時間，在此期間，事實上絕大多數(shù)藥企一直在復刻國外現(xiàn)成的技術，引進一個國外臨床后期的藥，或者把國外的分子稍微改改就稱為“新藥”，但實際上，底層技術并沒有任何革新。在港股18A、科創(chuàng)板找到一家真正意義上的創(chuàng)新藥公司是極其罕見的，沒有創(chuàng)新就沒有生命線，如果中國的創(chuàng)新藥企不做出改變，生存危機的到來只是早晚的問題。
李逸石反問，如果一家Biotech的產(chǎn)品管線、技術、數(shù)據(jù)，不足以打動幾千家風險投資機構的話，又憑什么打動Big pharma和傳統(tǒng)藥企？
產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律并不會因資本的熱度而改變。
從創(chuàng)新藥全球研發(fā)上市的進度來看，進入臨床的藥物中只有約12%的藥物能夠最終獲批上市，每一年都有很多藥物止步于臨床II期。
也就是說，90%多的Biotech公司產(chǎn)品最終是無法獲批的，一些小的只有單產(chǎn)品的公司，結局必然是消亡。
從這個角度來看，突然暴增的融資額必然催生泡沫的增多。
宋高廣強調，實際上，不管會不會遇到疫情這種黑天鵝，醫(yī)療行業(yè)的高風險性都存在。
中國此前很多生物藥做的是me-better，所以這種現(xiàn)象還不明顯，大家對于Biotech的高風險性沒有概念。尤其是港股18A和科創(chuàng)板的“接盤”，一定程度上讓樂觀情緒成為投資主流，忽略了醫(yī)療本身的慢周期。
但低處的蘋果總會被摘光。
二級市場的股價趨勢壓力傳導到一級市場的投融資領域，顯然投資人的態(tài)度愈加謹慎。
一位專注于腫瘤創(chuàng)新藥開發(fā)的行業(yè)人士表示，據(jù)其所知，不建廠的情況下，一家Biotech公司進入臨床后一個月固定成本也就在幾百萬到一千萬之間，但早幾年行情火爆，很多公司都建廠了。
目前情況下，如果有好的管線，但沒有產(chǎn)品出來，那么最好的結局是賣給國際大藥企，他們出手會比較大方，因為他們對于自己的銷售預期會比較樂觀?，F(xiàn)在國內很多大的Biopharma，像信達、百濟他們手上有大筆現(xiàn)金，所以出手也算OK。
強者恒強，頭部創(chuàng)新藥企不僅“血厚”，造血能力也越來越強。中尾部企業(yè)就沒有這么樂觀。
在宋高廣和北極光創(chuàng)投的投資邏輯里，投資Biotech的首要標準是高技術壁壘。高技術壁壘，意味著擁有高的競爭壁壘以及有可能獲得國家承認的高價值專利，這是藥品獲益的根本；其次是創(chuàng)新可能性，能夠給投資者以想象空間；最后是一定的市場窗口。很多PD-1藥物在臨床II/III期被資本早早拋棄，就是因為PD-1賽道競爭太激烈，10名以外的藥品已經(jīng)失去了市場機會。
如此篩選一輪，Biotech企業(yè)能夠價值回歸、各得其所。
而這場Biotech的生死劫，對行業(yè)來說是一次再常見不過的市場調節(jié)，是資本回歸理性、擠出泡沫的必經(jīng)之路。
有幸存活的Biotech，將帶領行業(yè)躍遷至下一個階段，一個產(chǎn)業(yè)迅速轉型升級，創(chuàng)新難度增加，投資人也更加專業(yè)的新周期。
很多人把2016年當成中國Biotech的元年，所以這個行業(yè)的發(fā)展堪堪才過了6年的時間，“黃金十年”卻連第一個完整的周期還沒有結束。
從長期角度來看，把眼光放到10年甚至20年后，Biotech仍然是一條好賽道。XBI指數(shù)從10年前到現(xiàn)在翻了3倍，這反而是比較正常的。
當然，行業(yè)的調整也是一個大浪淘沙的過程。一些沒有競爭力的公司消失，投資會集中到優(yōu)質公司身上，資源的分配會更有效率，長期來看是好事。
反觀美國Biotech第一次泡沫危機，不難看出，制藥行業(yè)的鏈條冗長而復雜，資源夯實、專業(yè)度又強，即便如輝瑞這樣的“宇宙第一醫(yī)藥公司”，都不可能從0-1全部由自己完成。
Biotech生態(tài)如何能發(fā)揮最大優(yōu)勢？答案是站在最合適的位置。
美國的制藥產(chǎn)業(yè)鏈是分散的，Biotech只做研發(fā)創(chuàng)新，大藥企向商業(yè)化進軍。而國內創(chuàng)新藥企想要趁著這一波紅利期，“一口吃成個胖子”，幾百家甚至幾千家藥企都走向商業(yè)化，每家都能賣PD-1？
創(chuàng)新藥這個產(chǎn)業(yè)鏈，必然會被切割得越來越細，越來越垂直。
Andy告訴《財健道》，因為負責BD工作，自己基本每天都會看國內Biotech企業(yè)，目前有一些創(chuàng)新藥企的項目已經(jīng)排到全球Top3的地位，星星之火，可以燎原，創(chuàng)新型增長還是不容小覷的。
美國當初的第一波Biotech潮是由底層技術創(chuàng)新引起的，從轉基因技術到重組DNA等，大家對于Biotech有個錯誤的認知，認為生物醫(yī)藥無所不能，低估了臨床和人體結構的復雜性，最終行業(yè)發(fā)展步伐沒有那么快，導致大家期待落空。
而中國Biotech這幾年來的發(fā)展中，真正有技術革新的公司很少，大多都是沿用國外已經(jīng)做好的模式，將現(xiàn)成的分子，靶點略作改造，然后企圖在中國醫(yī)藥行業(yè)轉型中，利用中國獨特的生態(tài)系統(tǒng)來賺取一波紅利。
迄今為止，港股18A也好，通過科創(chuàng)板第五套上市的公司也好，還沒有因為流動性枯竭退市的公司。
李逸石表示，很期待接下來的一年會出現(xiàn)退市的Biotech公司，因為資本市場這種傳導效應，會更有利于行業(yè)進行良幣驅逐劣幣，大家對這個市場的認知才會越來越科學，行業(yè)發(fā)展才會越來越健康。
站在當下這個時間窗口，讓我們回頭看看Biotech行業(yè)已經(jīng)發(fā)生的故事，有哪個章節(jié)留有遺憾，再想想未來，哪段故事會成為下一章的重點？
（作者系《財經(jīng)》研究員）
參考資料
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【2】被萬人唾棄18A的B面：機構開始暗中布局，哪些Biotech能活下來.瞪羚社.Kris. 2022.04.10
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【7】中國新藥注冊審評研究報告（2021年）.醫(yī)藥魔方.胡紅喜 蘆曉彤2022.02.22
【8】知名Biotech：破產(chǎn)，退市，大跌80%. 藥事縱橫. 藥圈濤哥 2022.04.11
【9】國內老牌巨頭出手清場：手握90億現(xiàn)金、兩度抄底Biotech、突圍mRNA賽道.瞪羚社.2022.04.06
【10】生物科技企業(yè)“過冬術”：從11仰仗外部融資到轉向加速商業(yè)化.第一財經(jīng).2022.03.27
【11】透過世界看中國：美國制藥行業(yè)60年.長江證券.2008.12.19
【12】Does biotech M&A benefit investors.Nature Biotechnology.Tom Jacobs.2004.9.1
關鍵詞： 行業(yè)發(fā)展 臨床試驗 現(xiàn)金儲備
