短短十年，抗癌藥PD-1就逆襲成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域里的“明星”。
這是人類與癌癥抗?fàn)幍囊患?。?jiǎn)單來說，人體內(nèi)的T淋巴細(xì)胞就像警察，長(zhǎng)在T細(xì)胞上的免疫蛋白就是PD-1，狡猾的癌細(xì)胞會(huì)將PD-1變成自己人，破壞人的免疫能力。而PD-1抑制劑就是阻斷癌細(xì)胞與PD-1的“交流”，使得患者自身的免疫細(xì)胞能夠消滅癌細(xì)胞。
PD-1靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾醫(yī)學(xué)與生理學(xué)獎(jiǎng)獲得者日本教授本庶佑也被評(píng)價(jià)為：“為全人類最終戰(zhàn)勝癌癥做出了偉大的貢獻(xiàn)?！?/p>
與此同時(shí)，這也讓成功研發(fā)出第一款PD-1藥物的美國(guó)藥企巨頭百時(shí)美貴寶每年賺超百億美元。
在海外藥企巨頭進(jìn)場(chǎng)分羹之時(shí)，中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的科學(xué)家和資本也早早入局，當(dāng)前全球154個(gè)在研PD-1產(chǎn)品中，85個(gè)由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比超五成。
其中，由中國(guó)科學(xué)院遺傳學(xué)博士以及四川大學(xué)教授及博士生導(dǎo)師俞德超創(chuàng)辦的信達(dá)生物，其手握的抗癌產(chǎn)品PD-1信迪利單抗注射液，不僅是最早進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄的國(guó)產(chǎn)PD-1玩家，其商業(yè)化更是一騎絕塵，成立10年時(shí)間，便已經(jīng)擁有四款獲批上市的抗體藥物。
自2018年登陸港交所后，信達(dá)生物股價(jià)一路沖高至2021年初的最高點(diǎn)107.1港元/股，之后股價(jià)進(jìn)入回調(diào)。截至12月24日，信達(dá)生物股價(jià)已腰斬至49.4港元/股，市值蒸發(fā)超844億元至722億元。作為創(chuàng)始人的俞德超，持有的7.99%的股份市值近60億港元（約49億元）。
如今，隨著越來越多國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品的上市，競(jìng)相降價(jià)讓各大藥企的爭(zhēng)奪愈演愈烈，作為“第一個(gè)吃螃蟹的玩家”信達(dá)生物需面對(duì)的挑戰(zhàn)不小。而俞德超想做中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的“華為”，這也不是一條輕松的路。
非生物專業(yè)出身的俞德超花了15年時(shí)間才找到自己的興趣所在。
1964年，俞德超出生在浙江省天臺(tái)縣的一個(gè)偏僻山村，每天除了上學(xué)還需要幫家里放牛、砍柴。1982年，18歲的俞德超考入浙江林學(xué)院經(jīng)濟(jì)林專業(yè)，成為當(dāng)?shù)氐谝粋€(gè)走出深山的大學(xué)生。
伴隨眼界與知識(shí)的擴(kuò)展，“放牛娃”俞德超展現(xiàn)出對(duì)科研濃厚的興趣。本科畢業(yè)后一口氣從南京林業(yè)大學(xué)植物生理專業(yè)研究生讀到中科院分子遺傳學(xué)專業(yè)的博士，再到1993年，如愿邁進(jìn)美國(guó)加州大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)博士后的大門，從事藥物化學(xué)專業(yè)研究。
（俞德超）
當(dāng)時(shí)，美國(guó)制藥行業(yè)正處于從小分子化學(xué)藥到大分子生物藥的歷史轉(zhuǎn)折期，在美國(guó)藥企巨頭基因泰克成功利用基因工程技術(shù)開發(fā)生產(chǎn)出人用胰島素后，生物藥登上歷史舞臺(tái)。
彼時(shí)，在博士后的研究期間，俞德超圍繞“在賈第蟲中建立基因表達(dá)系統(tǒng)”這一課題連續(xù)發(fā)表多篇論文，在美國(guó)學(xué)術(shù)界引起很大反響。不僅如此，1997年，俞德超通過基因重組和病毒學(xué)技術(shù)，研發(fā)出重組人5型腺病毒，這是一種只“喜好”腫瘤細(xì)胞的溶瘤病毒，可以有效對(duì)抗腫瘤。
也就是所謂的“以毒攻毒”，這一技術(shù)在1997年轉(zhuǎn)讓給上海醫(yī)藥集團(tuán)。上海醫(yī)藥基于此于2005年研制推出重組人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞），適用于治療晚期鼻咽癌患者。安柯瑞也成為全球第一個(gè)上市的溶瘤病毒藥物。
看到自己賣出去的技術(shù)真正轉(zhuǎn)化為了產(chǎn)品并且成功上市，俞德超也想做“基因泰克”，希望更多的專利技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。與長(zhǎng)春高新的“靈魂人物”金磊一樣， 2006年，留美回國(guó)的俞德超選擇加盟康弘藥業(yè)，領(lǐng)導(dǎo)研發(fā)治療老年黃斑變性和糖尿病視網(wǎng)膜病變等致盲的單抗藥物康柏西普。
加入康弘藥業(yè)之初，俞德超曾說：“康弘和別的企業(yè)就是不一樣，整個(gè)團(tuán)隊(duì)不僅很專業(yè)，而且很有眼光?！?/p>
但是在康柏西普的前期研發(fā)工作全部完成后，俞德超在產(chǎn)品上市前夕就選擇離開。2010年8月，因?yàn)椤坝岬鲁c公司在公司未來發(fā)展戰(zhàn)略、新項(xiàng)目的選擇和引進(jìn)以及在他參與引進(jìn)及開發(fā)的部分技術(shù)上存在不同的看法”，康弘藥業(yè)與俞德超最終分道揚(yáng)鑣。
對(duì)于這陳年舊事， 一位資深的醫(yī)藥投資人士告訴市界：“康弘這廟太小了，柯老板的格局連一個(gè)康柏西普都不一定hold住，何況那倆人當(dāng)初一心想做事?！?/strong>
從科學(xué)家到企業(yè)家，路有多長(zhǎng)？跨出去一步，就是天涯咫尺，跨不出去就是咫尺天涯。俞德超從康弘藥業(yè)離開第二年便創(chuàng)辦了信達(dá)生物，將公司定位于專注于單克隆抗體新藥研發(fā)和生產(chǎn)的生物制藥公司。
2011年是中國(guó)移動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)崛起的時(shí)代，這一年中國(guó)生物醫(yī)藥的第一梯隊(duì)也在這前后誕生，包括百濟(jì)神州、君實(shí)生物、再鼎醫(yī)藥等。這些創(chuàng)新藥企也立下了更高的追求，從Me-too（追蹤模仿）到Best in Class（同類最優(yōu)）甚至First in Class（同類首創(chuàng)）。
在當(dāng)下內(nèi)卷化的PD-1賽道，沒有哪家企業(yè)愿意躺平。 最初先卷起來的正是信達(dá)生物。
創(chuàng)新藥就是印鈔機(jī)，PD-1尤其如此。2018年6月和7月，百時(shí)美施貴寶的“O藥”和默沙東的“K藥”率先在中國(guó)上市。2019年兩款藥物的全球銷售額分別高達(dá)80億美元和110.84億美元。
2018年底至2019年初，國(guó)產(chǎn)PD-1單抗也迎來三位新玩家。君實(shí)生物的特瑞普利單抗和信達(dá)生物的信迪利單抗，以及恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗都相繼獲批上市。其中信達(dá)生物的信迪利單抗獲批的第一個(gè)適應(yīng)癥是復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。
在進(jìn)入醫(yī)保談判目錄前，信達(dá)生物的信迪利單抗與恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗贈(zèng)藥患者年治療費(fèi)用分別約15.98萬元、10.7萬元。這個(gè)價(jià)格遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于進(jìn)口O藥和K藥在中國(guó)上市的價(jià)格——超30萬元/年。
俞德超曾在2017年的公開采訪中表示，信迪利單抗的治療費(fèi)用應(yīng)該不超過10萬元。最終上市的價(jià)格與俞德超曾說的治療費(fèi)用不相上下，算是沒有食言。
但俞德超沒想到半路殺出個(gè)程咬金，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手君實(shí)生物將特瑞普利單抗價(jià)格定為7200元/240mg（支），年治療費(fèi)用約18.72萬元。君實(shí)生物考慮贈(zèng)藥方案后的年治療費(fèi)用約在9.36萬元，成為當(dāng)時(shí)全行業(yè)最低定價(jià)。
對(duì)于信達(dá)生物來說，2019年沖進(jìn)國(guó)家醫(yī)保目錄或許是“破釜沉舟”之舉。之前就 價(jià)格來說，它不及君實(shí)生物有優(yōu)勢(shì)，財(cái)力也不如恒瑞醫(yī)藥，家大業(yè)大。
而2018年剛剛登陸港交所的信達(dá)生物當(dāng)年虧損達(dá)58億元，經(jīng)調(diào)整后的額凈虧損達(dá)14.8億元。經(jīng)手過兩個(gè)專利產(chǎn)品上市的俞德超博士，知道產(chǎn)品上市后快速搶占市場(chǎng)才是王道。
而進(jìn)入醫(yī)保目錄是最快獲得市場(chǎng)認(rèn)可的機(jī)會(huì)。 在2019年的國(guó)家醫(yī)保目錄談判中，信達(dá)生物以一己之力拉低了PD-1的價(jià)格上限，信迪利單抗從原來的單支7838元，降為2843元，降價(jià)幅度達(dá)到64%。
根據(jù)天風(fēng)證券研報(bào)，信達(dá)生物的信迪利單抗按推薦用法估算年治療費(fèi)用為9.67萬元，按醫(yī)保報(bào)銷 70%估算，患者自付費(fèi)用僅為2.90萬元。這讓國(guó)內(nèi)眾多藥企驚呆了。
憑借“價(jià)格戰(zhàn)”殺出來的信達(dá)生物在2019年便獲得了超10億元的銷售額。 在看到信達(dá)生物的成功后，國(guó)產(chǎn)PD-1玩家的價(jià)格戰(zhàn)愈演愈烈。
2020年，國(guó)產(chǎn)四小龍的PD-1產(chǎn)品均被納入醫(yī)保目錄，除信達(dá)生物外，其余三種國(guó)產(chǎn)PD-1單抗經(jīng)醫(yī)保談判后平均降價(jià)幅度超過85%，特瑞普利降價(jià)至906.08元/支，卡瑞利珠降至2928元/支，普雷利珠降至2180元/支。
各家藥物年治療費(fèi)用在5-8萬元，按醫(yī)保報(bào)銷70%估算，患者自費(fèi)金額僅需1.5-2.4萬元。
根據(jù)天風(fēng)證券研報(bào)，能夠清晰的看到，越早進(jìn)入市場(chǎng)的產(chǎn)品，越能以最快的速度搶占市場(chǎng)。信達(dá)生物已經(jīng)牢牢鎖定國(guó)產(chǎn)PD-1市場(chǎng)的領(lǐng)先，占比高達(dá)25%。
但PD-1的競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)相當(dāng)激烈，上市不過三年時(shí)間，國(guó)產(chǎn)四小龍已經(jīng)將PD-1的價(jià)格打了八折，而后來者更是前仆后繼地往里沖。
根據(jù)西南證券研報(bào)，全球154個(gè)在研PD-1產(chǎn)品中，85個(gè)由中國(guó)企業(yè)研發(fā)或合作開發(fā)，占比達(dá)到55%。
東吳證券在研報(bào)中直言：“由于目前國(guó)內(nèi)的 PD-1 市場(chǎng)惡性競(jìng)爭(zhēng)導(dǎo)致的降價(jià)幅度太快，目前的價(jià)格已經(jīng)達(dá)到一個(gè)較低的水平，對(duì)于信達(dá)等主要玩家而言，較大可能將價(jià)格定在3萬以上，低于三萬的價(jià)格，患者增加的比例較難平衡價(jià)格降低的幅度，會(huì)使其盈利水平受到較大影響?！?/p>
目前信達(dá)生物擁有四款上市的藥物，不過都不是frist-in-class（同類首創(chuàng)）。雖然做frist-in-class其實(shí)是很多做創(chuàng)新藥的人所追求的。
然而，在俞德超看來，不必都去做frist-in-class，中國(guó)還沒到時(shí)候。只要把產(chǎn)品做出特點(diǎn)來，一樣可以值很多錢。
但成立十年的信達(dá)生物與百濟(jì)神州一樣，仍未擺脫虧損。2016年至2020年累計(jì)虧損達(dá)98.5億元，加上2021年上半年的11.75億元， 信達(dá)生物累計(jì)虧損超110億元。
當(dāng)前生物醫(yī)藥行業(yè)相當(dāng)火爆的“l(fā)icense in”模式，被業(yè)內(nèi)稱為是“彎道超車”的捷徑，信達(dá)生物則是這種模式中的“優(yōu)等生”，也就是引進(jìn)之后進(jìn)行更加優(yōu)化的自主創(chuàng)新。
License in又稱許可引進(jìn)，是通過向產(chǎn)品授權(quán)方支付一定首付款，并約定一定金額的里程碑付款及未來的銷售提成，從而獲得產(chǎn)品在某些國(guó)家地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和銷售等商業(yè)化權(quán)益。
信達(dá)生物在重要的腫瘤免疫靶點(diǎn)布局，也是通過合作利用他人的或引入別人的技術(shù)平臺(tái)打造自己的產(chǎn)品。比如最早的PD-1就是從美國(guó)藥企adimab引進(jìn)其酵母展示庫全人源抗體研發(fā)平臺(tái)，并以此為基礎(chǔ)開發(fā)了信迪利單抗、PCSK9 單抗、OX40 單抗等多款單抗產(chǎn)品。甚至從adimab引入包括靶點(diǎn)CD47、OX40等一系列免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抗體。
眾所周知一款新藥的研發(fā)需要投入大量的資金，而且研發(fā)失敗率高、風(fēng)險(xiǎn)大。但是通過這種授權(quán)引進(jìn)的方式，能夠在一定的時(shí)間內(nèi)不僅能研發(fā)出產(chǎn)品，還能夠彌補(bǔ)自身產(chǎn)品研發(fā)管線的短板和不足。
但是醫(yī)藥投資人士告訴市界： “這種授權(quán)引進(jìn)本質(zhì)上是一種貿(mào)工技模式，相對(duì)技工貿(mào)，不利于我國(guó)長(zhǎng)期發(fā)展，生物醫(yī)藥行業(yè)的license in(授權(quán)引進(jìn))模式不宜擴(kuò)大?！?/strong>
對(duì)于創(chuàng)新藥企來說，除了產(chǎn)品獲得市場(chǎng)認(rèn)可，更重要的是具備持續(xù)創(chuàng)新的能力。截至2020年，在中國(guó)獲批上市的生物創(chuàng)新藥主要還是來自跨國(guó)生物醫(yī)藥企業(yè)。
根據(jù)德勤報(bào)告，2017年至2020年，在中國(guó)上市的37個(gè) I 類新藥中僅有3個(gè)產(chǎn)品具備原創(chuàng)性作用機(jī)制。全球在研的401個(gè)靶點(diǎn)中，中國(guó)本地覆蓋了80個(gè)（約20%）；但在前十大熱門靶點(diǎn)的在研產(chǎn)品數(shù)量統(tǒng)計(jì)中，中國(guó)以外的國(guó)家地區(qū)僅有約22%的產(chǎn)品數(shù)量聚焦在前十大熱門靶點(diǎn)，而中國(guó)的比例卻高達(dá)47%。
過多的扎堆在熱門靶點(diǎn)，長(zhǎng)久勢(shì)必就會(huì)造成市場(chǎng)的內(nèi)卷化，PD-1就是一個(gè)好的例子。對(duì)于患者來說，能夠獲得質(zhì)量又高藥效又好的藥物，自然是福音。而對(duì)于創(chuàng)新藥企而言，合理的回報(bào)，才是持續(xù)創(chuàng)新的基礎(chǔ)。
從信達(dá)生物的收入結(jié)構(gòu)來看，主要為藥品銷售以及授權(quán)費(fèi)及研發(fā)服務(wù)費(fèi)。其中，信迪利單抗（PD-1）為其目前的核心重磅產(chǎn)品，2020 年收入規(guī)模為22.9億元，占其收入的比重約為六成。
除了信迪利單抗外，截至2020年底，信達(dá)生物共有三款生物類似藥上市，分別為：達(dá)攸同（貝伐珠單抗生物類似藥）、達(dá)伯華（利妥昔單抗生物類似藥）、蘇立信 （阿達(dá)木單抗生物類似藥）。三款藥收入合計(jì)僅為0.78億元。
“做最難的事，最需要時(shí)間積累的事?！?這是清華大學(xué)施路平教授給予中國(guó)集成電路，乃至硬科技原創(chuàng)研發(fā)中最重要的建議。實(shí)際上，這句話放在信達(dá)生物甚至生物醫(yī)藥企業(yè)身上也同樣適用。
即便依靠“貿(mào)工技”這種較快的研發(fā)方式切入，信達(dá)生物2016年至2021年上半年仍虧損超110億元，現(xiàn)在行業(yè)內(nèi)卷又日益嚴(yán)重。做中國(guó)生物醫(yī)藥領(lǐng)域的“華為”，勢(shì)必是一條坎坷之路。
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