“不能說(shuō)我們比別人聰明，只是原發(fā)性技術(shù)創(chuàng)新確實(shí)需要靈感和一點(diǎn)運(yùn)氣，“「思納福醫(yī)療」創(chuàng)始人/CEO盛廣濟(jì)對(duì)36氪說(shuō)道。他們的數(shù)字PCR一體機(jī)DQ-24近日通過(guò)FDA、CE、NMPA三項(xiàng)認(rèn)證，成為繼美國(guó)伯樂(lè)Qxone、德國(guó)凱杰QIAcuity后全球上市的第三臺(tái)數(shù)字PCR一體機(jī)。
新冠疫情讓核酸檢測(cè)、PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）兩個(gè)生物學(xué)詞匯出圈。相比于做新冠核酸檢測(cè)慣用的二代qPCR（實(shí)時(shí)熒光PCR）技術(shù)，三代數(shù)字PCR具有絕對(duì)定量、高靈敏度等優(yōu)勢(shì)，但受制于高成本和操作的復(fù)雜性，數(shù)字PCR的應(yīng)用推廣還處在起步階段。因此，在行業(yè)內(nèi)，如何實(shí)現(xiàn)數(shù)字PCR儀的一體化、自動(dòng)化，成為醫(yī)療設(shè)備廠商競(jìng)逐的方向。
為了實(shí)現(xiàn)從多組件到一體機(jī)，數(shù)字PCR領(lǐng)域巨頭公司伯樂(lè)花費(fèi)了近10年的時(shí)間。11月在進(jìn)博會(huì)上推出數(shù)字PCR一體機(jī)的賽默飛，也歷經(jīng)了反復(fù)的失敗與嘗試，而羅氏仍停留在分體機(jī)的產(chǎn)品狀態(tài)。那么，作為一家成立3年多的中國(guó)創(chuàng)業(yè)公司，思納福為什么能夠在短時(shí)間研發(fā)出數(shù)字PCR一體機(jī)、并獲準(zhǔn)上市？
盛廣濟(jì)認(rèn)為，基礎(chǔ)是開(kāi)頭提到的原發(fā)創(chuàng)新：數(shù)字PCR儀在進(jìn)行樣本分割、生成微滴時(shí)，用到的“振動(dòng)注射“技術(shù)。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，是在程序控制下，通過(guò)特制槍頭前端的振動(dòng)，自動(dòng)生成穩(wěn)定、均一大小的液滴。這一底層創(chuàng)新，讓思納福避開(kāi)微流控芯片、刻蝕微孔板等高難度、高成本耗材，有可能將多工具集成到一體機(jī)內(nèi)，且將成本降低一半以上。
思納福數(shù)字PCR“振動(dòng)注射”生成液滴演示圖
一位業(yè)內(nèi)人士告訴36氪，數(shù)字PCR技術(shù)思路“樣本分割-PCR擴(kuò)增-讀取計(jì)數(shù)”中，后兩步各家原理基本相同，關(guān)鍵差異在于第一步：如何把反應(yīng)體系（比如20微升樣本）等量地分裝成上萬(wàn)份，每份包含的DNA分子數(shù)服從泊松分布。
針對(duì)這一步，當(dāng)前數(shù)字PCR儀主要采用微流控芯片生成液滴、微孔板兩種技術(shù)路徑，前者是伯樂(lè)的解決方案，市場(chǎng)占有率較高，技術(shù)較為成熟穩(wěn)定。但伯樂(lè)在該技術(shù)路徑建立了龐大的專(zhuān)利保護(hù)體系，足以令后來(lái)者繞路而行（凱杰，賽默飛，羅氏都選擇了微孔板技術(shù)）。通過(guò)微流控芯片，液滴生成、擴(kuò)增和檢測(cè)仍需用到不同的耗材，調(diào)用設(shè)備的不同功能，所以伯樂(lè)Qxone內(nèi)部集成機(jī)械手來(lái)實(shí)現(xiàn)一體化。
伯樂(lè)的微流控芯片生成液滴技術(shù)
微孔板的技術(shù)路徑，可以簡(jiǎn)單理解為：在一個(gè)芯片上開(kāi)了數(shù)萬(wàn)個(gè)六邊形微坑，將樣品反應(yīng)液覆蓋到無(wú)數(shù)個(gè)微坑上方，再在芯片表面加一層特質(zhì)的油膜，避免在擴(kuò)增升降溫過(guò)程中，微孔中的反應(yīng)液蒸發(fā)。
思納福繞開(kāi)微流控芯片的液滴生成方法，提出通過(guò)“注射振動(dòng)”生成液滴，通過(guò)特質(zhì)槍頭的振動(dòng)，在專(zhuān)用油中噴出樣本溶液，滴入形成均勻排列的微小液滴，PCR擴(kuò)增后批量掃描液滴、實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)檢測(cè)?！耙?yàn)镈Q-24是八連管直接上機(jī)，就不需要再把八連管里的液體通過(guò)移液槍轉(zhuǎn)到特殊的微流控芯片里。從這個(gè)角度，無(wú)論是自動(dòng)化操作體驗(yàn)，還是液滴數(shù)量、熒光通道等性能層面，都很有競(jìng)爭(zhēng)力。”
思納福數(shù)字PCR一體機(jī)DQ-24
那對(duì)于其他數(shù)字PCR廠商來(lái)說(shuō)，“振動(dòng)注射”的路徑是不可復(fù)制的嗎？針對(duì)這一問(wèn)題，思納福在中、美、日、歐、加等國(guó)家布局了相對(duì)完備的專(zhuān)利體系；另外盛廣濟(jì)表示，他和團(tuán)隊(duì)在2014年就有了“振動(dòng)注射”的構(gòu)想，落地過(guò)程中，也是全產(chǎn)業(yè)鏈的研發(fā)模式。“核心模組全部是我們自己研發(fā)、自己生產(chǎn)，從精密注塑、機(jī)械加工到模具設(shè)計(jì)等，里面有很多know how的東西，所以門(mén)檻還是比較高?！?/p>
思納福的數(shù)字PCR一體機(jī)拿到FDA、CE、NMPA三項(xiàng)認(rèn)證，既意味著DQ-24產(chǎn)品已經(jīng)定型，可以合法在全球大部分地區(qū)銷(xiāo)售，也意味著三方監(jiān)管的質(zhì)量規(guī)范體系開(kāi)始運(yùn)作，產(chǎn)品要能夠接受‘飛檢’的考驗(yàn)。
當(dāng)前思納福在蘇州搭建起約3000平的儀器和試劑研發(fā)中心、7000平的生產(chǎn)制造場(chǎng)地，在北京也有1000平的研發(fā)基地。公司的團(tuán)隊(duì)超過(guò)80人，以研發(fā)和生產(chǎn)人員為主，接下來(lái)將重點(diǎn)引進(jìn)國(guó)內(nèi)外成熟市場(chǎng)推廣團(tuán)隊(duì)。
從行情來(lái)看，數(shù)字PCR儀的確實(shí)價(jià)值不菲，以市場(chǎng)占有率約80%的伯樂(lè)為例，按自動(dòng)化水平其產(chǎn)品科分為全手工、半自動(dòng)化、全自動(dòng)化三類(lèi)，免稅價(jià)格依次在120萬(wàn)元、200萬(wàn)元、300萬(wàn)元左右；單個(gè)test（試劑加耗材）的價(jià)格在60-120元左右。相比與qPCR的成本，再加上市場(chǎng)上多數(shù)產(chǎn)品的操作難度，三代數(shù)字PCR的代際替換確實(shí)存在挑戰(zhàn)。
但隨著近幾年腫瘤早篩、靶向藥的應(yīng)用，在腫瘤全病程管理中，臨床對(duì)分子診斷靈敏度的要求越來(lái)越高，數(shù)字PCR的關(guān)注度也逐漸提升。另外，在感染病的監(jiān)測(cè)和伴隨診斷方面，由于存在超低載量病毒攜帶者造成病毒擴(kuò)散的情況，多地疾控中心也開(kāi)始采購(gòu)、配置數(shù)字PCR儀。
“我們的數(shù)字PCR設(shè)備今年四五月份上市，當(dāng)前裝機(jī)量已超過(guò)100臺(tái)，招標(biāo)采購(gòu)和投放試用兩種都有?！笔V濟(jì)表示思納福的產(chǎn)品已在多家有代表性的醫(yī)院和工業(yè)用戶落地裝機(jī)。通過(guò)查詢公開(kāi)招投標(biāo)信息，思納福最近一單中標(biāo)的數(shù)字PCR全自動(dòng)一體機(jī)，采購(gòu)金額為140萬(wàn)/臺(tái)，采購(gòu)方為中科院腫瘤所。
在盛廣濟(jì)看來(lái)，振動(dòng)注射的技術(shù)路徑，可以把成本降低至市場(chǎng)全自動(dòng)一體機(jī)的一半以下，從而直接下沉到qPCR應(yīng)用場(chǎng)景中。所以思納福的市場(chǎng)是整個(gè)PCR領(lǐng)域，不僅包括市場(chǎng)新增的數(shù)字PCR需求，還有qPCR的迭代需求。從分子診斷的靈敏度、檢測(cè)的位點(diǎn)數(shù)、準(zhǔn)確度三個(gè)層面來(lái)看，數(shù)字PCR都優(yōu)于qPCR；如果數(shù)字PCR的成本、操作便捷度可以優(yōu)化，那在各應(yīng)用場(chǎng)景中，就會(huì)有技術(shù)替換的可能性。
從過(guò)往的經(jīng)驗(yàn)來(lái)看，歐洲、美國(guó)、日本等地對(duì)高端醫(yī)療設(shè)備的接受度更高。盛廣濟(jì)表示思納福獨(dú)立全球化的專(zhuān)利體系布局以及CE，F(xiàn)DA雙證在手，公司在海外市場(chǎng)發(fā)力的條件已經(jīng)成熟，在2022年，公司將全力推進(jìn)歐美市場(chǎng)開(kāi)拓，產(chǎn)品技術(shù)和專(zhuān)利優(yōu)勢(shì)也將得以展現(xiàn)。
根據(jù)美國(guó)咨詢機(jī)構(gòu)Grand View Research預(yù)測(cè)，2021年，全球分子診斷的市場(chǎng)規(guī)模約440億美元，其中PCR占據(jù)絕對(duì)主流，可以預(yù)見(jiàn)的是：數(shù)字PCR還有相當(dāng)大的增長(zhǎng)空間。
